[کاربردهای نانو] - نانو پزشکی

[P O U R I A]

سلام
در این تاپیک در مورد کاربرد نانو در پزشکی اطلاعاتی در اختیار شما کاربران عزیز قرار داده میشود.

جلسه1 : لیپوزوم و کاربرد آنها در دارورسانی (1)
جلسه2 : لیپوزوم و کاربرد آنها در دارورسانی (2)
جلسه3 : نورپویا درمانی و کاربرد‌های نانوتکنولوژی در آن(1)
جلسه4 : نور پویا درمانی و کاربرد‌های نانوتکنولوژی در آن(2)
جلسه 5 : دارو رسانی هدفمند بوسیله دندریمرها (1)
جلسه6 : دارو رسانی هدفمند بوسیله دندریمرها (2)
جلسه 7 : نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (1)
جلسه 8 : نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (2)
جلسه9 : نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (3)
جلسه10 : نانوذرات لیپیدی جامد:تهیه، شناسایی و کاربرد
جلسه11 : میسل ها و کاربرد آنها در دارورسانی(1)
جلسه12 : میسل ها و کاربرد آنها در دارورسانی(2)
جلسه13 : میسل ها و کاربرد آنها در دارورسانی(3)
جلسه14 : نانوذرات و دارورسانی به چشم
جلسه15 : نانومواد به عنوان انتقال‌دهنده‌های ژنی غیرویروسی (1)
جلسه16 : نانومواد به عنوان انتقال‌دهنده‌های ژنی غیرویروسی(2)
جلسه 17 : نانو سرامیک های مورد استفاده در دارورسانی
جلسه 18 : نانوذرات مزومتخلخل سیلیکا : ابزارهای رهاسازی کنترل شده دارو
جلسه 19 : نانوذرات و دارورسانی به ریه
جلسه 20 : دارو رسانی به سرطان بر مبنای علم نانو (1) -ویژگی های بافت تومور و هدف گیری آن
جلسه 21 : دارو رسانی به سرطان بر مبنای علم نانو (2) انواع نانو ذرات مورد استفاده
جلسه 22 : نانوذرات و دارورسانی به مغز
جلسه 23 : دارورسانی مبتنی بر نانوذرات پلیمری پایه PLGA
جلسه 24 : نانو پلیمرهای زیست تخریب پذیر PLA سیستمی دارو رسان
جلسه 25 : نانو پلیمرهای زیست تخریب پذیر -کیتوزان سیستمی دارو رسان
جلسه 26 : نانوذرات و دارورسانی از طریق پوست
جلسه 27 : اتوزوم (Ethosome) و کاربرد آن در دارورسانی پوستی
جلسه 28 : لایه هیدروکسیدهای مضاعف و کاربرد در دارورسانی
جلسه 29 : نانوکریستال‏های دارویی
جلسه 30 : نانوذرات و دارورسانی خوراکی
جلسه 31 : نانوذرات هیدروژل در دارورسانی
جلسه 32 : نانو ذرات مغناطیسی در تصویربرداری پزشکی (1)
جلسه 33 : نانو ذرات مغناطیسی در تصویربرداری پزشکی (2)
جلسه 34 : نانو ذرات مغناطیسی در تصویربرداری پزشکی (3)
جلسه 35 : سدهای زیستی در برابر ورود نانوذرات از راه خون

 

[P O U R I A]

لیپوزوم و کاربرد آنها در دارورسانی (1)

لیپوزوم و کاربرد آنها در دارورسانی (1)

لیپوزوم‌ به یک وزیکول‌میکروسکوپی شامل دولایه‌ی فسفولیپیدی گفته میشودکه یک فضای مائی را احاطه نموده است. ضخامت این لیپید دولایه بطور معمول بین 3 تا 6 نانومتر میباشد ولیپوزومهای تشکیل شده از آنها میتوانند قطری بین 50 نانومتر تا 50 میکرومتر داشته باشند [1]. لیپوزوم هابه دلیل خصوصیات آمفیپاتیک (دوگانه دوست) عناصر سازنده آن، امکان دارو‌رسانی هم دارو‌های هیدروفیلو هملیپوفیل رافراهم می نمایند. ویژگیهایی ازقبیل سمیت ذاتی پایین، زیست تجزیه پذیری وفقدان ایمونوژنیسیته،سبب شده است که لیپوزوم هابه عنوان یک حامل بسیار مناسب درسیستم های دارو‌رسانی نوین مورد‌توجه واقع شوند. این ساختارهای ریز و کیسه مانند، شبیه بسته ها یا کپسولهایی میباشند که میتوان با بدام انداختن داروها در درونشان (انکپسولاسیون)، از آنها برای حمل داروها به نقاط مختلف بدن استفاده کرد. در نتیجه دارورسانی، یکی از کاربردهای مهم لیپوزومها میباشد. در این مقاله بعلت اهمیت بالای سیستمهای دارورسانی نوین برپایه لیپوزومها (دارورسانی لیپوزومی)، در ابتدا به تاریخچه لیپوزومها نگاهی می اندازیم، سپس به ویژگیهای ساختاری، روشهای سنتز، انواع اصلاحات سطحی لیپوزومها برای مقاصد مختلف کاربردی، تقسیم بندی لیپوزومها بر اساس روش های مختلف،و روش های شناسایی ویژگیهای لیپوزومهای سنتزی اشاره میکنیم و در قسمتهای بعدی ، ، کاربردهای متنوع لیپوزومها در پزشکی و بویژه دارورسانی میپردازیم، و در انتها، مزایا ومعایب این سیستمهای دارورسانی بر پایه لیپوزومها را مورد بررسی قرار خواهیم داد.

 

[P O U R I A]

1- مقدمه:
وزیکولهای فسفولیپیدی یا لیپوزومها، ذرات کلوئیدی دارای غشای دو یا چند لایه فسفولیپیدی هستند که بعلت اهمیت بالای آنها بعنوان حاملهای دارویی در سیستمهای دارورسانی نوین، هم اکنون امکان مهندسی طیف گسترده ی از اندازه های مختلف، ترکیب فسفولیپیدی و ویژگیهای سطحی آنها توسعه پیدا کرده است. روشهای بسیار متنوعی برای تهیه لیپوزومها تکامل پیدا کرده است، که دو روش کلی تهیه لیپوزومها بر پایه بارگیری دارو در آنها عبارتند از: 1- تکنیکهای بارگیری غیر فعال 2- تکنیکهای بارگیری فعال. با توجه به اهداف مختلف کاربردی، میتوان سطح لیپوزومها را با مولکولها و پلیمرهای مختلف اصلاح کرد و یک ویژگی خاص ایجاد نمود. امروزه کاربردهای متنوعی برای لیپوزومها وجود دارد. زیست سازگاری و قابلیت حمل داروهای هم هیدروفیل و هم لیپوفیل، آنها را یکی از مطلوب ترین حاملها در سیستم دارورسانی نوین(Novel Drug Delivery System) تبدیل کرده است. امروزه داروهای ضد سرطان جدیدی مانند دااونوروبیسین (daunorubicin) و دوکسوروبیسین (doxorubicin) که از لیپوزومها بعنوان حامل دارویی استفاده میکنند کاربردهای بالینی یافته اند. امید است که در آینده ی نه چندان دور، این سیستمهای دارورسانی نوین بر پایه لیپوزومها، گره گشای درمان بسیاری از بیمارانی باشدکه بیماری آنها در حال حاضر امکان درمان ندارد. در این مقاله بعلت اهمیت ذکر شده لیپوزومها در طراحی داروهای جدید و سیستمهای دارورسانی نوین، به معرفی و تشریح ویژگیهای لیپوزومها و همچنین روشهای سنتز و بدام انداختن دارو در آنها می پردازیم.


2- تاریخچه:


لیپوزومها، ذرات کلوئیدی دارای غشای دو یا چند لایه فسفولیپیدی هستند که بیش از 45 سال زمینه تحقیقات گسترده ای برای محققان علاقه مند به این حوزه بوده است. امکان حضور ساختارهای وزیکول مانند، در سیستمهای آبی حاوی مولکولهای آمفی پاتیک اولین بار بوسیله Bernard هنگام مطالعات میکروسکوپی اشکال میلین (myelin) تشکیل شده با آمونیوم اولئات (ammonium oleate) در آب در سال 1947 فرض گردید [2]. در سال 1962، A.D.Bangham و همکارش R.W.Home با استفاده از میکروسکوپ الکترونی در کمبریج، پراکندگی فسفولیپیدها را در آب به وسیله رنگ آمیزی منفی با استفاده از سدیم فسفوتنگستات و آمونیوم مولیبدات بررسی کردند و شواهد ازمایشات نهایی شان نشان میداد که فسفولیپید به طریق خود مونتاژی (self-assemble) تشکیل ساختار کیف مانندی میدهد که Gerald Weissman آنها را لیپوزوم نامید [3].


3- ویژگی های ساختاری لیپوزوم ها:


ساختار لیپوزومها، بازگو کننده بخشی از خواص منحصر به فرد آنها در دارورسانی میباشد. از اینرو شناخت ساختار لیپوزومها به درک بهتری از مکانیسم عمل لیپوزومها و همچنین نقاط ضعف وقدرت این سیستم دارورسانی نوین کمک میکند. لیپوزومها کیسه هایی متشکل از لیپید دولایه هستند که بصورت مصنوعی تولید میشوند. ساختار لیپوزومها از مولکولهای دوگانه دوست (آمفی پاتیک) تشکیل شده است که دارای یک سر آبدوست و یک سرآبگریز میباشند. از آنجایی که بیشتر لیپوزومهای سنتز شده از مولکولهای آمفی پاتیک لیپیدی بنام فسفولیپید تشکیل شده اند، به بررسی ساختار فسفولیپیدها می پردازیم. ساختار فسفولیپیدها متشکل از یک گروه الکلی به عنوان اسکلت فسفولیپیدی (که یا گلیسرول میباشد یا اسفنگوزین)، دو مولکول اسید چرب، گروه فسفات، و گروهای متصل به فسفات میباشد. شکل 1 نمایی شماتیک از فسفولیپید را نشان میدهد. فسفولیپید ها دارای خواصیت آمفی پاتیک میباشند. انتهای یک سر آنها گروه فسفات (آبدوست) و انتهای سر دیگرشان دارای اسید چرب است (بعلت وجود ساختار هیدروکربنی آبگریز میباشد).

​

شکل1- نمایی شماتیک از ساختار فسفولیپیدها [4, 5]

​

وزیکولهای فسفولیپیدی یا لیپوزومها از اجتماع این فسفولیپید ها در محیط مائی به دور هم بوجود می آیند. البته دراکثر مواقع کلسترول نیز اضافه میکنند تا خواصیت سیالیت غشا را کنترل کنند و لیپوزومهای سنتزی پایدارتر شود [6]. شکل 2 نمایی شماتیکی از لیپوزوم نشان میدهد.

شکل2- نمای شماتیک لیپوزوم [7-9]

​

در شرایط شیمیایی و فیزیکی، لیپوزومها خیلی از مشخصات و ویژگیهای ذرات کلوئیدی را دار هستند. هم اکنون امکان مهندسی طیف گسترده ی مختلفی از اندازه، ترکیب فسفولیپیدی و ویژگیهای سطحی لیپوزومها وجود دارد. سطح لیپوزومها را میتوان با انتخاب لیپیدهای دو لایه و همچنین با تلفیق و پیوند کووالانسی با پروتئین ها (همچون آنتی بادی و پروتئین های متصل به قندها مانند لکتین) و گلیکوپروتئینها و پروتئینهای سنتزی اصلاح نمود. بخش عمده ای از انگیزه برای طراحی انواع لیپوزومها ناشی از ارزش بالقوه آنها بعنوان حاملهای دارو رسانی بوده است [10]. در این بخش با ساختار فسفولیپیدها بعنوان مولکول سازنده اغلب لیپوزومها آشنا شدید. در بخش بعدی نیز انواع روشهای تولید لیپوزومها با استفاده از این مولکولهای فسفولیپیدی بررسی خواهد شد.

 

[P O U R I A]

4- انواع روش های سنتز:


در سیستمهای دارورسانی لیپوزومی، در سنتز محصولات دو هدف مهم مورد توجه است یکی سنتز لیپوزومهای مورد نظر و دومی بازده بدام انداختن دارو در درون آنها یا به اصطلاح بارگیری دارو در درون لیپوزومها. روشهای بسیار متنوعی برای تهیه لیپوزومها ابداع شده و تکامل پیدا کرده است، اما تعداد محدودی از آنها قادر به بدام انداختن(entrapping) مقادیر زیاد داروهای محلول در آب هستند [11]. در اینجا یک سوال پیش میاید که از بین انواع روشهای سنتز لیپوزوم، کدام روش مناسبتر میباشد؟ روشی مناسبتر است که از یک طرف لیپوزومهایی با اندازه مورد نظر تولید کند و از طرف دیگر راندمان بارگیری دارویی خوبی داشته باشد. از اینرو انتخاب روش سنتز از اهمیت بسزایی برخوردار است. انتخاب صحیح روش تهیه لیپوزوم بستگی به پارامترهای زیر دارد [12, 13]:

1. ویژگیهای فیزیکوشیمیایی موادی که در درون لیپوزوم به دام افتاده اند و آنهایی که از اجزاء لیپوزومی هستند.
2. ماهیت محیطی که وزیکولهای لیپیدی در درون آن پراکنده شده اند.
3. غلظت موثر مواد به دام افتاده و سمیت بالقوه آنها
4. فرآیندهای اضافی دخیل در طی کاربرد وزیکولها یا رسانش وزیکولها
5. اندازه، پلی دیسپرسیتی(polydispersity) و عمر قفسه ای (shelf-life) بهینه وزیکولها برای اهداف کاربردی
6. تکرار پذیری دسته به دسته ( batch-to-batch) و امکان تولید محصولات سالم و کارآمد لیپوزومی در مقیاس بزرگ

حال با توجه به اهداف و نوع تجویز و همچنین شرایط بافتها یا سلولهای هدف و نیز چگونگی رهایش مورد نظر دارو، نوبت به انتخاب روش سنتز لیپوزومها میرسد. روش کلی سنتز لیپوزومها را میتوان در 3 یا 4 مرحله طبق جدول زیر خلاصه نمود:

جدول 1- خلاصه مراحل کلی سنتز لیپوزومها

​

اما دو روش کلی در تهیه لیپوزومها بر پایه بارگیری دارو وجود دارد:


1. تکنیکهای بارگیری غیر فعال: در این شیوه بدام انداختن داروها، قبل از ساخت یا در طی ساخت لیپوزوم میباشد. این روش به سه دسته تقسیم میشود که هر کدام شامل تکنیکهای مختلفی هستند. جدول 2 تقسیم بندی این روش را نشان میدهد. در این تکنیکها، داروهای آبدوست در محیط مائی درون لیپوزومها انکپسوله میشوند و داروهای آبگریز(چربی دوست) در بین دو لایه فسفولیپیدی محصور می گردند. مواد (مثلاًداروهای) محلول درآب،به محلولمائی‌ای اضافه می‌شوندکه بین توده وتجمع سر‌های آب‌گریزبه دام افتاده است وموادمحلول درچربی در بین دولایه‌ی فسفولیپیدی جا داده‌ می‌شوند. شکل 3 انکپسولاسیون دارو را درون لیپوزومها نشان میدهد [14].

​

شکل 3- نمایی از انکپسولاسیون داروهای چربی دوست و آبدوست [14].

​

هنگامی که دارو‌های محلول درآب درلیپوزوم‌هامحصورمی‌شوند، تغییری درخصوصیات فیزیکی لیپوزوم ایجاد نمی‌کنندوتأثیرمتقابلی بین دارو ولیپوزوم وجودندارد؛ ولی هنگامی‌که دارو‌های چربی‌دوست (Lipophilic) درغشای لیپوزوم قرارمی‌گیرند، درخواص فیزیکی آن‌هامانند،دمای تغییرفاز (TC) تغییرات قابل ملاحظه‌ای ایجاد ‌می کنند. دمایی را که درآن زنجیره‌های لیپوزوم ازحالت منظم جامد به حالت نامنظم بلور مایع تبدیل می‌شود،دمای تغییرفاز (TC)میگویند.

جدول 2- انواع روشهای بارگیری غیر فعال لیپوزومها [15].

​

2. تکنیکهای بارگیری فعال: به نوع مشخصی از ترکیبات با گروه های یونیزه شونده و یا ترکیباتی که هم در آب و هم در چربی محلولند و میتوانند به داخل لیپوزوم ها بعد از مرحله تشکیلشان نفوذ کنند، مربوط میشود. بطور مثال داروهایی که دارای خصلت دوگانه دوست میباشند میتوانند به راحتی بعد از تشکیل شدن لیپوزومها بدرون آنها نفوذ کنند و در درون آنها بارگیری شوند. توجه باید داشت که در تکنیکهای بارگیری غیر فعال داروها قبل یا در طی تشکیل لیپوزومها در درون آنها بدام می افتند و بعد از تشکیل لیپوزومها نمیتوانند بدرون آنها نفوذ کنند. در نتیجه تکنیکهای بارگیری فعال منحصر به داروهای محدودی میشود.

​

 

[P O U R I A]

5- اصلاح سطحی لیپوزوم ها:


برای کاربردهای مختلف به لیپوزومهایی با ویژگیهای مختلف نیاز است. برای بدست آوردن لیپوزومهایی با ویژگیهای متمایز و دلخواه میتوان با اصلاح سطحی آنها تا حدودی به این مقصود رسید. با اصلاح سطحی و بدست آوردن ویژگیهای جدید، طیف کاربردهای لیپوزومها بعنوان حامل در سیستمهای دارورسانی نوین بسیار گسترش یافته است. سطح لیپوزومها را میتوان با انواع مختلفی از مواد طبیعی مانند گلیکولیپیدها یا گلیکوپروتئینها [16] ، و یا با استفاده از اتصال شیمیایی با مولکولهای دیگر بویژه ماکرومولکولها مانند پروتئینهایی مثل آنتی بادیها [17-19] یا لکتین [20-22]، و یا پلیمرهای سنتزی مانند پلی اتیلن گلیکول [23] یا پلی لاکتیک اسید برای دست یابی به اهداف گوناگون اصلاح نمود. در جدول3 خلاصه بعضی از اصلاحات سطحی آمده است. اتصال پلیمرها یا ماکرومولکولها به سطح لیپوزومها از نوع اتصالات شیمیایی (پیوند کوالانسی) و یا از نوع اتصالات فیزیکی (واندروالس یا هیدروفوب یا ...) می باشد که بستگی به جنس پلیمرها یا ماکرومولکولها و همچنین گروه های عاملی در سطح یا انتهای آنها دارد.

جدول 3- انواع اصلاحات سطحی لیپوزومها [10].

​

​

6- تقسیم بندی لیپوزوم ها بر اساس روش های مختلف:


در قسمتهای گذشته با ساختار لیپوزومها و همچنین با نحوه سنتز آنها آشنا شدید. باید توجه داشت که بر اساس روش های مختلف سنتز و همچنین با اصلاحات سطحی لیپوزومها میتوان به لیپوزومهایی با ویژگیهای مختلفی دست پیدا کرد که هر کدام برای کاربرد خاصی مناسب میباشند. بر همین اساس قبل از انتخاب نوع لیپوزوم مورد نظر باید از انواع آنها و ویژگی هایشان شناخت کاملی داشت تا بهترین گزینه ممکن انتخاب شود. بطور مثال از لیپوزومهای GUL ( وزیکولهای تک لایه غول پیکر= GaintUnilamellar Vesicle) که اندازه آنها (≥ 1.0 µm) میباشد نمیتوان برای دارورسانی درون رگی استفاده نمود. زیرا اندازه برزگ این لیپوزومها باعث انسداد مویرگها میشوند، طبیعتا در این موارد استفاده از لیپوزومهای SUL ( وزیکولهای تک لایه کوچک = Small Unilamellar Vesicle) که اندازه ای در حدود (20-100 nm) دارند، گزینه مناسب تری میباشد. یا برای دارورسانی به تومورها از لیپوزومهای هوشمند حساس به pH میتوان استفاده نمود که داروهای بارگیری شده در درونشان را در نزدیکی تومورها که pH متفاوتی نسبت به سایر بافتها دارد، آزاد میکند. همچنین برای فرار از فاگوسیت شدن توسط سیستم اندوتلیال خون میتوان از لیپوزومهای اصلاح شده با پلیمرهای سنتزی مثل پلی اتیلن گلیکول (PEG) استفاده نمود. موارد ذکر شده نشان دهنده اهمیت بالای انتخاب مناسب نوع حامل لیپوزومی بکار گرفته شده است. از طرف دیگر، کارایی مناسب و بهینه بودن سیستمهای دارورسانی نیز از اهمیت بسیار بالایی برخوردار است. در نتیجه باید بهترین نوع حامل لیپوزومی را انتخاب کنیم. از این جهت به معرفی انواع لیپوزومها بر اساس فاکتورهای مختلف میپردازیم تا بتوان از بین آنها، بهترین گزینه را با توجه به هدفمان انتخاب نماییم . لیپوزومها بر اساس فاکتورهای گوناگون به گروهای مختلف تقسیم بندی میشوندکه این فاکتورها عبارتند از:



1.6 تقسیم بندی بر اساس پارامترهای ساختاری:
اساس این تقسیم بندی، اندازه لیپوزومها و همچنین تعداد لایه های تشکیل دهنده لیپوزومها میباشد. در جدول 4 انواع تقسیم بندی آنها نشان داده شده است [15, 44]. اندازه لیپوزومها فاکتور بسیار مهمی در کاربردهای بالینی و نوع تجویز دارو (پوستی، درون رگی و ...) دارد.

جدول 4- تقسیم بندی لیپوزومها بر اساس تعداد لایه ها و اندازه آنها [15, 44]

​

لازم به توضیح میباشد که فرق لیپوزوم Multilamellar و Oligolamellar در تعداد لایه ها میباشد. در لیپوزومهای Multilamellar تعداد لایه های بیشتری دیده میشود. لیپوزومهای تک دیواره نیز بر اساس اندازه شان به چهار گروه کوچک، متوسط، بزرگ و غول پیکر تقسیم بندی میشوند. اما لیپوزومهای MVV، لیپوزومهای بزرگی هستند که در درون آنها چندین وزیکول قرار دارد. شکل 4 نمایی شماتیک از انواع لیپوزومها بر اساس پارامترهای ساختاری را برای تفهیم بهتر موضوع نشان میدهد [45].

​

شکل 4- نمایی شماتیک از دسته بندی لیپوزومها بر اساس پارامترهای ساختاری [45].

​

 

[P O U R I A]

2.6 تقسیم بندی بر اساس روش های تهیه لیپوزومها:


تقسیم بندی دیگری نیز میتوان برای لیپوزومها بر اساس روش تهیه در نظر گرفت که اهمیت آنها در قسمت انواع سنتز به تفضیل شرح داده شده است. در جدول 5 نیز این تقسیم بندی همراه با توضیح نشان داده شده است.

جدول 5- تقسیم بندی بر اساس روش تهیه [15].

​

3.6 تقسیم بندی بر اساس ترکیبات و کاربردها:


در این نوع تقسیم بندی که مهمترین نوع تقسیم بندی لیپوزومها از نظر کاربردی میباشد، به معرفی لیپوزومها از نظر کاربردی و همچنین موادسازنده شان میپردازیم. جدول 6 انواع تقسیم بندیها را بر اساس ترکیب و کاربرد توضیح داده است.

جدول 6- تقسیم بندی انواع لیپوزومها بر اساس ترکیب و کاربردشان [15, 46].

​

​

 

[P O U R I A]

لیپوزوم و کاربرد آنها در دارورسانی (1)

لیپوزوم و کاربرد آنها در دارورسانی (1)

نسخه pdf جلسه اول
لیپوزوم و کاربرد آنها در دارورسانی (1)

 

[P O U R I A]

لیپوزوم و کاربرد آنها در دارورسانی (2)

لیپوزوم و کاربرد آنها در دارورسانی (2)

لیپوزومها – حبابهای فسفولیپیدی میکروسکوپی با ساختار غشاء دولایه ای- توجهات زیادی را در طی ۳۰ سال گذشته به عنوان حاملهای دارویی با پتانسیل بالا ، به خود معطوف کرده اند. اخیرا پیشرفتهای جدیدی در حوزه داروهای لیپوزومی به دست آمده است. این طیف از پیشرفتهای جدید، از محصولات ثابت شده کلینیکی گرفته تا کاربری های تجربی جدید با ژن رسانی و درمان سرطان را شامل می شود. زیست سازگاری و قابلیت حمل داروهای هیدروفیل و لیپوفیل، لیپوزومها را به یکی از مطلوب ترین حاملها در سیستم دارورسانی نوین(Novel Drug Delivery System) تبدیل کرده است. امروزه داروهای ضد سرطان جدیدی مانند دااونوروبیسین (daunorubicin) و دوکسوروبیسین (doxorubicin) که از لیپوزومها بعنوان حامل دارویی استفاده میکنند کاربردهای بالینی یافته اند. امید است که در آینده ی نه چندان دور، این سیستمهای دارورسانی نوین بر پایه لیپوزوم، گره گشای درمان بسیاری از بیمارانی باشدکه بیماری آنها در حال حاضر امکان درمان ندارد. در این مقاله به کاربردهای متنوع لیپوزومها در پزشکی و بویژه دارورسانی پرداخته، و در انتها، مزایا ومعایب این سیستمهای دارورسانی بر پایه لیپوزومها را مورد بررسی قرار خواهیم داد.

 

[P O U R I A]

مقدمه
همیشه قابل اجرا بودن دارو وجود سازش بین اثر درمانی و اثرات جانبی است. سیستمهای دارو رسان لیپوزومی نه تنها قادر به تحویل غلظتهای بالای دارو هستند بلکه قادر به اجرای هدفمند دارورسانی به سلول یا بافت خاص می باشند. اثرات جانبی مضر با به حداقل رسیدن توزیع دارو به بافتهای غیر هدف، کاهش می یابد.

نظیر همه سیستمهای حامل، استفاده از لیپوزومها در دارورسانی واجد منافع و مضراتی است. مشخصه آبدوستی لیپوزومها، با دولایه آبگریز و هسته داخلی آب دوست، می تواند داروهای آبگریز و آبدوست را حل و یا کپسوله کنند. در کنار قدرت انحلال خوب، سهولت تهیه و گزینش خواص فیزیکوشیمیایی، لیپوزومها را سیستمهای حامل دارویی جذاب کرده است. هرچند که اشباع کامل سیستم ایمنی و برهمکنش با لیپوپروتئینها، نمونه هایی از اثرات سمی و مضر آنها است.

سیستمهای دارورسان موثر بر پایه لیپوزوم، نیازمند در برداشتن تعداد زیادی خاصیتهای ویژه اند. لیپوزومها نیازمند پایداری خوب کلوئیدی، شیمیایی و بیولوژیکی هستند. معمولا لیپوزومهای با پایداری کلوئیدی به خوبی در داروسازی کاربرد دارند.چنانچه دارو به طور موضعی اعمال شود، پایداری بیولوژیکی شامل کنترل بر سرعت پاکسازی لیپوزومها از سیستم توزیع خون یا اجزاء بدن می شود. سرعت پاکسازی وابسته به دوز بوده و بسته به اندازه و بار سطحی لیپوزومها متفاوت است.



7-روشهای شناسایی ویژگیهای لیپوزوم های سنتز شده:


بعد از سنتز و به دام انداختن دارو در درون لیپوزومها، باید ویژگیهای کلی محصولات بررسی شود تا مشخصات و ویژگیهای آنها بدست آید. بعلت حساس و خاص بودن محیط فیزیولوژیک بدن و همچنین نوع تجویز دارو، بدست آوردن ویژگیها و مشخصات داروهای لیپوزومی سنتزی، مانند بدست آوردن اندازه و توزیع اندازه ای، تعداد لایه ها، بار سطحی، بازده و راندمان بدام انداختن دارو(Entrapment efficiency)، حجم و گنجایش تسخیر دارو، و در نهایت میزان رهایش دارو توسط حاملهای لیپوزومی سنتزی، از اهمیت بسیاری برخوردار میباشد و باید بدقت اندازه گیری شود. هر چقدر اندازه لیپوزومها کوچکتر باشد عبور از غشا راحت تر است ولی در مقابل، داروی کمتری در داخل لیپوزومها بدام می افتد و در نتیجه بازده بدام انداختن دارو کاهش میابد. از طرفی با کاهش سایز لیپوزومها، انرژی سطحی آنها افزایش و پایداری آنها کاهش یافته و در نهایت برای کاهش انرژی سطحی تجمع کرده و تشکیل توده میدهندکه کارایی آنها را بشدت کاهش می دهد. توزیع اندازه ذره ای کمتر، باعث یکدست شدن اندازه لیپوزومها و در کل شبیه تر شدن ویژگی های کلی محصولات می شود. میزان رهایش دارو نیز فاکتور مهم دیگری در طراحی لیپوزومها میباشد. میتوان با اصلاح سطحی آنها، میزان سرعت رهایش دارو را کنترل کرد. در نقاطی که میخواهیم دارو سریع آزاد شود میزان رهایش دارو را باید زیاد باشد و در جایی که میخواهیم دارو به آرامی آزاد شود رهایش دارو باید کم باشد.


باید در نظر داشت که در کاربردهای بالینی حتی کوچکترین تغییرات در مشخصات لیپوزومهای سنتزی، میتواند تفاوتهای بالینی متمایز و بارزی نشان دهد. برای مثال لیپوزومهایی با توزیع اندازه ای وسیع را نمیتوان بصورت درون رگی تزریق نمود زیرا اگر سایز لیپوزومها یکدست نباشد، لیپوزومهایی که از یک اندازه مشخصی بزرگتر باشند با انباشته شدن درون مویرگها باعث انسدادآنها میشوند. در جدول 7 انواع روشها و دستگاه های شناسایی ویژگیهای لیپوزومها بیان شده است.

جدول 7- انواع روشهای و دستگاه های شناسایی کننده مشخصات لیپوزومها

​

8- کاربردهای لیپوزوم ها درپزشکی واهمیت آنها در دارورسانی:



لیپوزومها دارای کاربردهای وسیعی در پزشکی میباشند. اما مهمترین کاربردهای آنها بعنوان حاملهای دارویی در سیستمهای نوین دارورسانی میباشد.
برخی ازدلایل اصلی که اساس کاربرد‌های وسیع لیپوزوم‌هارادرپژوهش‌های درمانی وزیستی پی‌ریزی کرده است به‌شرح ذیل است [1]:
1) تشابه ساختمان‌های دو‌لایه‌ی لیپوزوم باغشای سلول وتوانایی محدود‌سازی موادآب‌گریزوآب‌دوست به‌وسیله‌ی آن‌ها.
2) لیپوزوم‌هامی‌‌تواننددارو‌هارابه محل موردنظردربدن برسانند ونیزمانع از رسیدن آن‌‌هابه قسمت‌های حساسی ازبدن شوندکه آن دارو برای‌شان سمی است (مانند کبد وکلیه).
3) لیپوزوم‌هامی‌‌توانندبه‌عنوان منبع ذخیره عمل کنندوماده‌ی به‌دام افتاده درون‌شان رابه‌آرامی وطی زمان مشخص آزاد نمایند؛ بدین‌طریق در بازه‌ی زمانی معین،میزان دوز دارو رادرجریان خون کنترل کنند.
4) دارو‌هایی که درون لیپوزوم‌ها جاسازی می‌شوند– به‌ویژه آن‌هایی که درقسمت آبی درونی به‌دام می‌افتند - ازتأثیرفاکتور‌های مضری که در بدن میزبان وجوددارد در‌امان می‌مانند؛ اینامرموجب می‌شود بیمار ازتأثیرهای مضردارودر‌امان باشد.
5) لیپوزوم‌هامی‌‌توانند با تأثیرهای متقابل یکه به شیوه‌های مختلف روی سلول‌ها‌ی هدف دارندبه ورود دارو‌هایی که درحالت آزاد قادرنیستندبه سلول داخل شوندکمک کنند.
6) لیپوزوم‌هاباعث افزایش اثر دارو می‌شوند.
7) قابلیت حمل داروهای هم هیدروفیل و هم هیدروفوب
8) قابلیت زیست سازگاری و زیست فرسایشی خوب آنها


امروزه کاربردهای متنوعی برای لیپوزومها بعنوان حاملهای دارویی وجود دارد. بعلت موارد ذکر شده در بالا آنها تبدیل به یکی از مطلوب ترین حاملهای دارویی گشته اند. داروها و مواد هیدروفوبیک در بین دو لایه غشای لیپیدی لیپوزومها قرار میگیرند و داروها و مواد هیدروفیل در درون لیپوزومها انکپسوله میشوند. البته امکان جذب سطحی بر روی سطح لیپوزومها برای داروها و مواد هیدروفیل نیز وجود دارد. در سیستمهای دارورسانی،لیپوزوم‌هابرای رساندن واکسن‌ها،آنزیم‌ها یا دارو‌ها (مثلا نسولین ودارو‌های ضد‌سرطانی) به بدن استفاده می‌شوند. وقتی لیپوزوم‌ها برای رساندن دارو‌ها به‌کارمی‌روندازسلول‌های سالم در برابرسمیت دارو‌ها حفاظت می کنند وازتمرکزدارو‌ها دربافت‌های آسیب‌پذیر (مثل کبد وکلیه) جلوگیری می‌نمایند. استفاده ازاین روش، تأثیرهای جانبی منفی نظیرحالت تهوع، خستگی،کوفتگی وریزش مو را در دوره های شیمی درمانی برای از بین بردن سلولهای سرطانی کاهش می دهد یاحذف می‌کند. اما یکی از نقطه ضعفهای آن در مورد داروهای ضد سرطان، رهایش آهسته دارو میباشد. بعلت رهایش آهسته دارو انکپسوله شده درون لیپوزومها، ممکن است شیمی درمانی با شکست مواجه شود که آن هم بعلت رسیدن دوز پایینتر از دوز کشنده به سلولهای توموری است که این امر موجب پایداری دارویی سلولهای سرطانی میشود. پایداری دارویی مکانیسم پیچیده ای دارد و احتمالا افزایش بیان انتقال دهنده MDR (که یک پروتئین غشایی سرتاسری میباشد) در آن نقش دارد. این انتقال دهنده های MDR بطور فعال داروهای شیمی درمانی را به بیرون سلول پمپ می کنند و غلظت این داروها را در درون سلولهای سرطانی به پایین تر از حد آستانه کشنده می رساند. در این هنگام اگر رهایش دارو بسیار آهسته باشد فقط سلولهای حساس به دارویی که MDR را بیان نمی کنند می میرند. درنتیجه سرعت رهایش داروهای ضد سرطان، تعیین کننده پایداری دارویی ایجادشده در جمعیت سلولهای سرطانی میباشد. هر چقدر رهایش دارو بیشتر باشد پایداری دارویی کمتری ایجاد میشود [2]. در نتیجه یکی از چالشهای دارورسانی توسط لیپوزومها وهمچنین نانوحاملهای دیگر بهینه کردن سرعت رهایش داروها انکپسوله شده با کنترل زمانی و مکانی میباشد [3, 4].
​

 

[P O U R I A]

لیپوزوم‌ها به ‌خصوص در درمان بیماری‌هایی مؤثرندکه روی فاگوسیت‌کننده‌های دستگاه ایمنی تأثیرمی‌گذارند. این امربه این علت است که لیپوزوم‌هاتمایل دارند در فاگوسیت‌هایی که آن‌ها رابه‌عنوان مهاجم خارجی تشخیص داده‌اندتجمع یابند. بطور مثال از لیپوزومهای متداول (این نوع از لیپوزومها در جدول 6 توضیح داده شد) در دارو رسانی به افراد مبتلا به HIV استفاده میشود. این لیپوزومها داروهای ضد HIV (مانند siRNA) را به سلولهای T انسانی حمل میکنند [5]. این لیپوزوم های متداول به عنوان مهاجم خارجی توسط سیستم اندوتلیال خون تشخیص داده شده و توسط سلول های فاگوسیت کننده (مانند سلولهای T)، فاگوسیته میشوند و داروهای انکپسوله شده در درون خود را در این سلولهای فاگوسیت کننده آزاد میکنند [6]. لیپوزوم‌هاهم‌چنین درژن‌درمانی اهمیت ویژه‌ای دارندو بطورآزمایشی برای حمل‌ژن‌‌های نرمال به داخل سلول‌ها به ‌منظورجایگزینی ژن‌های ناقص، معیوب و بیماری‌زا به‌کاربرده ‌شده‌اند؛ بدین‌صورت ازطریق لیپوزوم‌هامی‌توان «دی‌ان‌ای» (DNA) راتقریباً به‌طوراختصاصی به بافت ویژه ای ازبدن انتقال داد.
​

کاربردهای لیپوزومها به عنوان حاملهای دارویی، شامل رسانش:
1- آنزیمها [7, 8]
2- داروهای ضد سرطان [9, 10]
3- قارچ کشها(fungicides)[11]
4- داروهای ضد انگلی [12-14]
5- داروهای ضد باکتریها [15-18]
6- داروهای ضد ویروسی [19-22]
7- انواع نوکلوئیک اسیدها در دستکاریهای ژنتیکی [23-31] میباشد.
از دیگر کاربردهای لیپوزومها میتوان به موارد زیر اشاره کرد:
1- در تصویر برداری تشخیصی تومورها [32, 33]
2- افزودنیهای واکسنها [34-38]
3- عوامل آرایشی بهداشتی برای رسانش رطوبت و عوامل ضد التهابی به پوست
4- حاملهای دارویی در چشم پزشکی [39-42]
تاکنون 11 دارو با سیستم دارورسانی لیپوزومی تایید شده اند و 6 دارو نیز در مراحل ازمایشات بالینی میباشد [40]. اخیراً داروی ایرانی سینادوکسوزوم نیز بر پایه این روش دارورسانی طراحی شده است و در مراحل پایانی مطالعات بالینی میباشد. این دارو یک ترکیب ضدسرطان بوده که جهت درمان سرطان تخمدان، سینه، مولتیپل میلوما (سرطان خون )،کاپوسی سارکومای (نوعی سرطان بافت نرم ) برای نخستین باردرخاورمیانه دردانشگاه علوم پزشکی مشهد تولید ومورداستفاده قرارمی گیرد.
جدول 8 برخی از داروهای ترکیبی با لیپوزومها را نشان میدهد. این داروها در درون لیپوزومها انکپسوله شده اند و
با استفاده از این سیستم دارورسانی نوین لیپوزومی، راندمان اثر داروها افزایش پیدا کرده است.

جدول 8- لیست برخی از داروهای لیپوزومال مورد تایید [43]

​

9- مکانیسم عمل لیپوزومها:
تا این قسمت با انواع روشهای سنتز و بار گیری لیپوزومها و همچنین اصلاح سطحی آنها آشنا شدید.در این قسمت به مکانیسم انتقال لیپوزومها وهمچنین نحوه رهایش دارو پرداخته میشود.پسازقرار‌دادنموادمورد‌نظر (مثلاًدارو) درونلیپوزوم‌ها و تجویز آنها، این لیپوزومها بهبافتیاانداممورد‌نظرمیرسندوبهآنملحقشدهوموادداروییرا بسته به نوع استراتژی درمانی،درمحیط خارج یا داخل سلولی آزاد میکند. در این قسمت با ذکر یک مثال مکانیسم دارورسانی لیپوزومی را شرح میدهیم. بطور مثال در ژن درمانی، به سلولهایی که یک ژن خاص در این سلولها یا بیان نمی شود یا بنا به دلایل مختلفی بیان خفیفی دارد، نسخه هایی از ژن مورد نظر را میتوان با استفاده از لیپوزومهای کاتیونیک به سلولهای هدف رساند. برای انتقال ژنهای انکپسوله شده درون لیپوزومها به داخل سلولهای هدف 3 مکانیسم عمل وجود دارد: 1- لیپوزومها با غشای سلولی فیوز شده و محتویاتشان را به سیتوپلاسم می ریزند 2- لایه لیپیدی لیپوزوم با غشای سلولی بر همکنش داده و ایجاد منفذ در غشای سلولی میکند و از این منفذ محتویات لیپوزومها به درون سلول ازاد میشود 3- لیپوزومها بوسیله اندوسیتوز جذب میشوند و به سمت اندوزوم رفته و مواد انکپسوله شده خود را در درون اندوزوم آزاد میکنند ویا غشای اندوزوم از بین رفته و محتویات لیپوزومها در خارج اندوزوم و در سیتوپلاسم آزاد میشود [44]. از اینرو راه های مختلفی برای آزاد سازی دارو وجود دارد. شکل 5 مکانیسمهای ژن رسانی داخل سلولی را با استفاده از لیپوزومهای کاتیونیکی نشان میدهد.

​

​

شکل5- نمایی شماتیک از انواع مکانیسمهای ژن رسانی داخل سلولی

​

​

10- مزایا و معایب لیپوزومها:


سیستم دارورسانی لیپوزومی نیز مانند هر سیستم دارورسانی دیگر، دارای معایب و مزایای هست که باید به آن توجه داشت. نقاط قوت و ضعف این حاملهای دارویی در زیر گرداوری شده است:


مزایا:
1. گنجایش بارگیری بالای دارو و عدم تاثیر بر ویژگیهای کلی حامل دارو(لیپوزوم)
2. بدام انداخته شدن فیزیکی دارو که باعث میشود جایگاه اثر دارو تغییری پیدا نکند.
3. دارو در درون این حاملهای لیپوزومی از گزند تجزیه آنزیمی درامان میماند
4. حاملهای لیپوزومی زیست فرسایشی و غیر سمی میباشند
5. هم داروهای محلول در آب و هم داروهای محلول در چربی را میتواند حمل کند.


معایب:
1. نمیتواند از سد اندوتلیال عبور کند، در نتیجه در به بافت رسیدن دارای مشکل میباشد.
2. توسط سیستم رتیکول اندوتلیال بدن بعنوان ذره خارجی شناخته و فاگوسیته میشود.
3. رهایش دارویی آهسته ای دارند که این امر در مورد داروهای ضد سرطان با چالش روبروست، زیرا باعث ایجاد مقاومت دارویی میشود.


بحث و نتیجه گیری:


خاصیت آمفی پاتیک فسفولیپیدها باعث بوجود آمدن ذرات کروی توخالی در محیط مائی میشود که به آنها لیپوزوم میگویند. سنتز این لیپوزومها دارای مکانیسم کلی ساده اما بسیار متنوع میباشد. در داخل، بین دو لایه فسفولیپیدی و همچنین بر روی سطح لیپوزومها فضایی برای بدام انداختن داروهای مختلف (هم آبدوست و هم آبگریز) وجود دارد. لیپوزومها بعنوان حاملهای دارویی، نقش موثری را در سیستم دارورسانی نوین بازی میکند. علی رغم مزایای منحصر به فرد لیپوزومها بعنوان حامل دارویی مانند: محافظت از دارو در مقابل آنزیمهای تجزیه کننده، واکنش فیزیکی با دارو و اثر نگذاشتن بر روی جایگاه حساس دارو، زیست فرسایش و غیر سمی بودن، با این وجود هنوز معایب و محدودیتهای نیز مشاهده میشود از قبیل: فاگوسیته شدن توسط سیستم اندوتلیال، ناتوانی در عبور از سد اندوتلیال، راندمان کم بدام انداختن دارو، و رهایش دارویی آهسته که این امر در مورد داروهای ضد سرطان با چالش روبروست (زیرا باعث ایجاد مقاومت دارویی میشود). از طرفی لیپوزومها، ناپایدار هستند و تمایل به تجمع شدن دارند و تشکیل توده میدهندکه این امر کارایی آنها را بشدت کاهش میدهد. از این جهت با توجه به اهداف کاربردی مختلف، از شیوه ها سنتزی گوناگون و لیپوزومهایی با ویژگیهای ساختاری و اصلاح شده متفاوتی استفاده میشود.
در آخر باید در نظر داشت که در کاربردهای بالینی حتی کوچکترین تغییرات در مشخصات لیپوزومهای سنتزی میتواند تفاوتهای بالینی متمایز و بارزی نشان دهد در نتیجه در بکارگیری از آنها باید نهایت دقت را نمود.
​

 

[P O U R I A]

لیپوزوم و کاربرد آنها در دارورسانی (2)

لیپوزوم و کاربرد آنها در دارورسانی (2)

فایل pdf جلسه دوم
لیپوزوم و کاربرد آنها در دارورسانی (2)

 

[P O U R I A]

نورپویا درمانی و کاربرد‌های نانوتکنولوژی در آن(1)

نورپویا درمانی و کاربرد‌های نانوتکنولوژی در آن(1)

نورپویادرمانی(Photodynamic therapy (PDT به عنوان یکی از روش‌های درمانی سرطان‌ها و سایر بیماری‌ها مطرح است.افزایش عملکرد سیستم های درمانی نانوساختار ها چندین سال است که در انواع روش‌های درمانی از جمله نورپویا درمانی مورد توجه قرار گرفته است. در این مقاله علاوه بر معرفی روش نورپویا درمانی به کاربرد نانومواد در توسعه و بهبود این روش‌ می‌پردازیم. از نانوذرات بیشتر به عنوان حامل‌های فتوسینتتایزر (

Photosensitizer =Ps​

) استفاده می‌شود، اما از بعضی از آنها مانند نقاط کوانتومی به عنوان Ps نام برده می‌شود. ضمن اینکه نانوذرات خود تابش شونده و نانوذرات upconverting نیز مورد بحث قرار می‌گیرند.

 

[P O U R I A]

1- مقدمه
1-1- مقدمه ای بر فتو داینامیک تراپی



نورپویادرمانی به عنوان یک روش درمانی غیر تهاجمی، مؤثر و نوین حدود دو دهه ای است که در درمان برخی بیماریهای سرطانی و غیر سرطانی جایگاه خود را بازکرده است[2].این روش بر تأثیر متقابل دو فاکتور استوار است،فاکتور اول ماده حساسی به نور(Ps) که دارای دو ویژگی اساسی می باشد. ویژگی اول ـ توانایی جذب انتخابی در سلولهای آتیپیک سرطانی ‌(بافت تومورال) است در حالیکه در سلولهای سالم مجاور، جذب تقریباً صورت نمی گیرد ( و یا آنقدر کم است که به حساب نمی¬آید) و ویژگی دوم ایجاد تعاملات فتوبیوشیمیایی در اثر تابش طول موج معینی ( بسته به نوع ماده Ps) از اشعه ( عمدتاً لیزر) است که اساس کار درمانی را تشکیل می دهد. بدین شکل که با تابش نوربا طول موج مناسب (به عنوان فاکتور دوم) بهPs مولکول نور را جذب کرده و برانگیخته شودو در ادامه با برگشت به حالت پایه یک تابش نشری داشته باشد ولی اکثرPs هافلورسانس ضعیفی دارندبنابراین با یک تبدیل الکترون اسپین به حالت سه‌گانه (triple) می روند و این امر باعث انتقال انرژی به اکسیژن و یا مولکولهای اطراف که بعدا با اکسیژن واکنش می‌دهند می‌شود. این واکنش‌ها منجر به ایجاد رادیکال آزاد و یا یونهای رادیکالی می‌شوند این مواد در ادامه با اکسیژن مولکولی در حالت پایه واکنش داده و تولید رادیکال‌های آنیون سوپراکسید هیدروژن پراکسید و هیدروکسیل می‌کنند.بنابراین می¬توان از عنصر اکسیژن به عنوان فاکتور سوم و یا شرط انجام چنین تعاملاتی نام برد که این عنصر در شرایط بافتهای بدن بطور طبیعی وجود دارد(شکل 1).

​

شکل1- فرآیند فتوداینامیک

​

عدم سمیت،برداشت انتخابی ونگهداری توسط بافت تومور،تولیدکافی رادیکالهای آزاد اکسیژن باجذب طول موجهایی که به راحتی بتوانند ازبافت عبورکنند،ازمهمترین خواص فتوسنتتیازر ایده آل می باشد[3].
گونه‌های اکسیژن فعال(ROS) دارای نیمه عمر3.5 میکرو ثانیه هستند و تنها 0.01 تا 0.02 میکرومتر توان حرکتی دارند[4] بنابراین ایجاد آسیب بسته به مکان تولید ROS دارداین مکان ها معمولا میتوکندری غشاء، لیزوزوم اندوزوم و اجسام گلژی است. .هسته معمولا سالم می‌ماند و آسیب های DNA نادر است[5].
انواع مختلفی از داروهای Ps وجود دارد که دارای کلاس ها و نسل های مختلفی هستند (جدول 1).

جدول 1- انواع داروهایفتوسینتتایزر [6]

​

فتوسنتتایزرHemotopophyrin derivative – HPD با نام داروی امریکایی– کانادایی این ماده (PhotofrinPhotofrin (Pf در بدخیمی‌های مثانه، مری و ریه برای اولین بار استفاده شد.معادل این دارو امروزه توسط چند کشور جهان تولید می‌شود و ازجمله فتوسنتتایزرهایی که ازطرف سازمان غذاو دارو مجوز مصرف دارد.اینPs نسل اولی مخلوطی ازچندپورفیرین است که باتوجه به تجمع انتخابی محدود دربافت تومور،نسبت تجمع آن دربافت هدف به بافت سالم ناچیزاست[7]. اما مشکل و محدودیت اصلی داروهای نسل اول ( مشتقات پورفیرین ها ) اثر سمی آن در مقابل نورآفتاب در طول مدت نسبتاً طولانی ( یک‌ماه) بعد از درمان است که بیمار رامجبور می کند رژیم نوری معینی را تحمل کند. چیزی که در داروهای نسل دوم (کلرینها) با دفع ادراری 48 ساعته دارو، این معضل تا حد چشمگیری کاهش یافته است.



1-2- مکانیزم درمان
مکانیسم درمان اساسا یک اثر فتوبیوشیمایی است.پس از اینکه ماده Psبه سلولهای بافت هدف (توموری) وارد شد، با تابش نور لیزری که دارای طول موج معینی می باشد، (برای خانواده داروهای پورفورین ها 630-628 نانومتر و برای خانواده داروهای کلرین 662-660 نانومتر) دو دسته تغییرات بوقوع می پیوندد.
1 – در اثر تابش نور، اکسیژن موجود در بافت به حالت برانگیخته ای بنام اکسیژن یگانه (singlet O2 ) در می‌آیدکه همراه با ایجاد رادیکالهای آزاد بر روی بافت سرطانی اثر کرده و آنرا از بین می¬برد.درحال حاضرمحققین همگی براین موضوع اتفاق نظر دارند که اثردرمانی PDT نتیجه تولیداکسیژن یگانه تحت شرایط فعالسازی حساس کننده نوری به وسیله نور می باشد[8]. اما بایستی مد نظر داشت که پروتکل های کلینیکی استاندارد برای PDTبه جای تکیه برمحاسبه یا اندازه گیری دوز اکسیژن یگانه،براساس مصرف مقدار ازپیش تعیین شده ای دارو و نور می باشند[8]. تحقیقات انجام شده برروی حیوانات نشان می دهدکه استفاده ازیک پروتکل کلینیکی معین که براساس دوز داروی مصرفی ودوز نورتابشی است، پاسخ درمانی بسیارگسترده میباشد؛ به طوری که هم شامل "پاسخ درمانی کامل" وهم "هیچ گونه پاسخ درمانی" است[9].

2 – مکانیسم دیگر یک اثر عروقی است، بطوریکه PDT باعث افزایش فاکتورهایی چون هیستامین و هیستامین وتومور نکروزیس فاکتور آلفا ((TNF(α) می شود. بصورت ماکروسکپی این پروسه با اریتم(قرمزی غیرطبیعی پوست) و ادم همراه است و از لحاظ میکروسکوپی تخریب سلولهای اندوتلیال، انعقاد پلاکتی، و خونریزی را شاهد هستیم. علاوه بر این‌ها تحقیقاتی در دست انجام است که بررسی ایمینونولوژیک PDT را مد نظر دارد[10].

1-3- برتریهای روش PDT:

1- بدلیل انتخابی بودن جذب ماده Ps ، تخریب ضایعه بدخیم نیز بطور انتخابی صورت گرفته و بافت سالم مجاور تومور مورد تابش قرار گرفته آسیب نمی بیند، علاوه بر آن با سود جستن از روش الحاقی تشخیص PDD که بر اساس اسپکتروفتومتری ( طیف سنجی) میزان جذب ماده ps در بافت مزبور انجام می پذیرد، می توان بطور عینی و دقیق مرز بافت سرطانی و سالم را بازشناسی کرد و تنها بر روی بخش سرطانی تابش داد ( مشابه کاری که جراحان به هنگام توده برداریهای این‌چنینی، با برداشتن حاشیه‌ای از بافت سالم انجام می دهند و روشی نسبی و غیر دقیق است)

شکل 2- اصول کلی و مراحل فتوداینامیک تراپی [1]

​

2 – انجام مراحل درمانی بسیار ساده بوده و تقریباً غیر تهاجمی است.
3 – در مقایسه با دیگر روشهای درمانی این دسته از بیماران یعنی جراحی، کموتراپی و رادیوتراپی از عوارض جانبی بسیار کمتری برخوردار می باشد.
4 – به لحاظ اقتصادی چه برای سیستم درمان عمومی و چه برای بیمار مقرون به صرفه تر است.
​

 

[P O U R I A]

2- نانوتکنولوژی و فتوداینامیک تراپی

صرف نظر از جنبه های سخت افزاری کاربرد نانوتکنولوژی در ساخت دستگاههای لیزر و پروب های نوری در فتوداینامیک تراپی، استفاده از نانوذرات به عنوان حامل Ps به عنوان یک استراتژی بسیار خوب مطرح است، زیرا نانو مواد پتانسیل برطرف کردن همه ی نیازهای مورد نیاز جهت PDT را دارا هستند. از این لحاظ نانوذرات را بایستی از لحاظ کارایی در بارگذاری (loading) داروها(Ps)،زیست پراکندگی و کارایی درمانی، ویژه بودن برای بافتهای هدف و سایر جنبه ها بررسی کرد.

2-1- چالش‌های فتوداینامیک تراپی:

PDT در درجه ی اول برای تومورهای سطحی مد نظر قرار می گیرد (از جمله ملانوما، مثانه، مری ...) و معمولاً از نور غیرگرمایی (800-630 نانومتر) استفاده می گردد. بایستی توجه داشت که پروتئینهای و اجزای بافتهای بدن و از جمله خون جذب بالایی از نور مرئی را دارند به عنوان مثال هموگلوبین تا 600 نانومتر را جذب می کند[1]. بنابراین نور مورد استفاده بایستی طول موج بالاتری داشته باشد تا بتواند نفوذ قابل توجهی در بافت داشته باشد. ولی در طول موجهای بالای 800 نانومتر انرژی کافی برای تولید اکسیژن یگانه در حساس کننده های نوری معمول وجود ندارد بنابراین ظهور سیستمهای حساس به نوری که در طول موج‌های بالا توان تولید گونه های فعال اکسیژن را داشته باشند از جمله امیدهایی است که ظهور نانوتکنولوژی می تواند به آنها جامه‌ی عمل بپوشاند.

نکته ی قابل ذکر دیگر آبگریز بودن بودن اکثر فتوسنتتایزرهای نوری و تجمع آنها در محیط آبی است بنابراین سیستم‌های حامل نانوذره‌ای در این حیطه بسیار امیدوار کننده‌اند. ضمناً تجمع انتخابی Ps در بافتهای هدف و در نتیجه کاهش اثرات جانبی نیز نقش حامل‌های نانوذره‌ای را بسیار پررنگ‌تر می‌کند.

​

​

شکل3-ضریب های جذبی کروموفورهای معمول بدن[1]



​

2-2- مشخصات یک فتوسینتتایزر( PS) ایده آل

یک Ps ایده ال باید براحتی سنتز شود و قابل دسترسی باشد، تمایل به خود تجمعی (Self aggregation)حداقل را داشته باشد، ترکیب پایداری باشد، به شدت هیدروفوب نباشد و به راحتی در داخل حامل گذاشته شود، در عدم حضور نور سمی نباشد، جذب نور IR با ضریب مولی خاموشی بالایی داشته باشد، برای بافتهای هدف اختصاصی باشد (target specific) و به سرعت از بدن پاک شود (کلیرانس بالایی داشته باشد)

2-3- ویژگیهای نانوذرات برای رساندن (Delivery)حساس کننده نوری در درمان سرطان

نانوذرات مختلف از لحاظ نوع عملکرد هر کدام ویژگی‌های خاص خود را دارند ولی به طور کلی بایستی

1. توانایی عامل دار کردن (Functionalization )سطحی برای گروههای مختلف شیمیایی و بیوشیمیایی را داشته باشند مثلاً با پگیله شدن ( (به سطح نانوذره PEG(poly ethylene glycol اضافه کردن ) بتوانند از تخریب آنزیمی و حملات میکروبی به حساس کننده جلوگیری کنند.
2. سطح نانو ذرات بایستی تخلخل (Porosity) خوبی داشته باشد
3. اندازه مناسبی داشته باشد تا بتواند از اثر تقویت شده عبور و نگه داری ( Enhanced permeability and retention effect =EPR) بهره گیرد.
4. غیر ایمنولوژیک باشد.
5. از لحاظ نوری شفاف باشد.
6. از لحاظ نوری از حساس کننده (PS) در شرایط درون تن پایدارتر باشد.
7. توانایی ایجاد یک سیستم چند عملکردی مثل درمانهای چندگانه و یا تشخیص را داشته باشد.

از آنجایی که کارایی فتوداینامیک تراپی به مقدار اکسیژن یگانه ایجاد شده بستگی دارد بنابراین دو استراتژی برای نانوذرات در فتوداینامیک تراپی بیان می‌شود. (الف) نانوذرات تخریب پذیری که در بافت‌های هدف Ps را آزاد می‌کنند و سپس Ps تولید اکسیژن یگانه می‌کند. ب) نانوذرات غیرتخریب پذیری که اکسیژن یگانه در داخل آنها تولید شده و سپس از داخل آنها انتشار می‌یابد [11].

نانوذرات برای اولین بار توسط Birrenbach و Speiser به شکل نانوذرات و نانوکره هایی با قطر کمتر از 100 نانومتر تعریف شدند [12]. علاقه به نانوذرات به عنوان حامل دارو در سالهای اخیر افزایش یافته زیرا می توانند داروهای آبگریز را براحتی در خون انتقال دهند و سطح موثر بالایشان برای افزودن عوامل شیمیایی می‌تواند بکار گرفته شود. این مواد حجم توزیع بالایی دارند و به طور موثری توسط سلول‌ها برداشت می‌شوند.بعلاوه آزاد سازی کنترل شده دارو را ممکن می‌سازند و استراتژی‌های سنتزی گوناگونی برای آنها وجود دارد [12].

نقص اصلی نانوذرات تمایل زیاد آنها برای برداشته شدن توسط ماکروفاژها و تجمع در کبد و طحال است البته پگیله کردن آنها باعث افزایش زمان گردش خون و در نتیجه تجمع بیشتر در تومور می شود [13]. لوکالیزاسیون (Localization) خاص و مستقیم حساس‌کننده‌ها از طریق هدفمند کردن فعال نانوذرات (کانژوگه کردن رسپتور و سایر اجزا) حاوی Ps نیز قابل دسترس است. بنابراین مجموع این عوامل موجب کمتر شدن دوز موثر حساس‌کننده های نوری برای درمان PDT می شود.

3- نانوذرات مورد استفاده در PDT

ملاک‌های تقسیم بندی نانوذرات در PDT بسیار گوناگون است. در یک مقاله مروری که توسط Kumar نوشته شد[1]، نانوذرات بسته به درگیر شدن در فرآیند PDT به دو نوع فعال و غیر فعال تقسیم می‌شود. حاملهای غیر فعال بنا به اجزای تشکیل دهنده به دو گروه

الف) نانوذرات پلیمری زیست‌تخریب‌پذیر
ب) نانوذرات غیرتخریب پذیر مثل نانوذرات سرامیکی و فلزی تقسیم می‌شوند.

نانوذرات فعال بنا به مکانیسم فعالسازی در پروسه فتوداینامیک تراپی به 3 گروه
الف) فتوسنتتایزرها: نانوذراتی که انرژی را از نور فرودی به اکسیژن محیطی انتقال می دهند مثل نانوذرات نیمه‌رسانا‌ی CdSe

ب)نانوذرات خود تابش شونده ( Self-illuminating nanoparticles): این نانوذرات با تابش اشعه x فعال شده و با فلورسانس نور حساس کننده های نوری متصل شده به خود را فعال می کنند. مثل نانوذرات [SUP]+[/SUP]BafBr:Er[SUP]+[/SUP], Mn

ج) Upconverting: این نانوذرات نور با انرژی کم را به نور با انرژی بالا برای تحریک حساس کنده ی نوری متصل به خود، تبدیل می کنند و از جمله ی این نانوذرات NaYF4:Yb,Er/Tm


بحث و نتیجه گیری:

در حدود دو دهه است که نورپویادرمانی به عنوان روش درمانی جدید، غیر تهاجمی و مفید برای برخی بیماریهای سرطانی و غیر سرطانی مورد استفاده قرار گرفته است. دو فاکتور بر نور پویا درمانی موثراند، ماده حساس به نور(Ps) و تابش نوربا طول موج مناسب. البته می توان فاکتور موثر دیگری نیز به این مجموعه افزود که آن عنصر اکسیژن است که از آن به عنوان فاکتور سوم و یا شرط انجام چنین تعاملاتی نام برده می شود. موارد تکمیلی این بحث در قسمت مقدمه ای بر فتودینامیک درمانی آورده شده است. علاوه بر این مواردی چون مکانیسم درمان با PDT ، برتری های این روش و همچنین چگونگی ارتباط نانوتکنولوژی بامبحث فوتودینامیک درمانی مخصوصا نانوذرات مورد استفاده در PDT و ویژگیهای آنها در رساندن ماده حساس به نور در بیماری سرطان، در این مقاله عنوان شده اند.

 

[P O U R I A]

نورپویا درمانی و کاربرد‌های نانوتکنولوژی در آن(1)

نورپویا درمانی و کاربرد‌های نانوتکنولوژی در آن(1)

فایل pdf جلسه سوم
نورپویا درمانی و کاربرد‌های نانوتکنولوژی در آن(1)

 

[P O U R I A]

نور پویا درمانی و کاربرد‌های نانوتکنولوژی در آن(2)

نور پویا درمانی و کاربرد‌های نانوتکنولوژی در آن(2)

فتودینامیک درمانی (PDT) در معالجات سرطان شامل فوتوسنتیسایزری است که پس از تابش نور، توسط بافت سرطانی جذب می شود. استفاده از نانوذرات به عنوان حامل دستاورد امیدوارکننده ای است چون این نانومواد می توانند همه ملزومات را برای یک عامل PDT ایده ال فراهم کنند. این مقاله انواع نانوذراتی که اخیرا در PDT کاربرد دارند، را شرح می دهد. پیشرفتهای اخیر در استفاده از نانوذرات معدنی و نانومواد بر پایه پلیمرهای زیست تخریب پذیر به عنوان حامل عاملهای فتوستسایزر، مطرح می شود. نانوذراتUpconversion، نانوذرات خودتابشی، نانوذرات فتوسینتسایزر از جمله نانوذرات فعال در فتوداینامیک تراپی هستند که در این مقاله بحث شده اند.

 

[P O U R I A]

مقدمه
بیونانوتکنولوژی راه های نفوذ جدیدی را برای فتودینامیک درمانی، گشوده است. فتودینامیک درمانی استفاده از داروی حساس به نور (یک فتوسنتیسایزر)، به همراه نور با طول موج مرئی به منظور تخریب سلولهای هدف می باشد. اکنون فتودینامیک درمانی یا PDT به عنوان وجهه معالجه کلینکی برای بیماری های مختلفی مثل سرطان و مخصوصا برای معالجه تومورهای سطحی، شناخته می شود. به دلیل اینکه راندمان PDT به میزان تولید اکسیژن یکتا، نسبت داده می شود، دو استراتژی مختلف استفاده از نانوذرات، می تواند دنبال شود. یکی از این دو استراتژی نانوذرات زیست تخریب پذیری هستند که از آنها فتوسنتیسایزر رها می شود، این دسته تحت تایش قرار می گیرند تا [SUP]1[/SUP]O2 ،تولید کنند و یا نانوذرات زیست تخریب ناپذیری هستند که الزامی به رهایش فتوسنتیسایزر ندارند ولی ملزم به ورود و خروج اکسیژن به طور آزادانه هستند.
ازدیگر محدودیت های باقی مانده PDT ، نفوذ محدود نور به بافتها می باشد. جذب دو فوتونی، امیدها را برای نفود نور افزایش می دهد چون این امر امکان استفاده از دو فوتون از انرژی لیزر را برای تولید برانگیختگی فراهم می کند.



4- نانوذرات غیر فعال در نور پویا درمانی
4-1 حامل های نانوذره ای زیست تخریب پذیر


مکانیسم تخریب نانوذرات پلیمری آلیفاتیک مثل PLGA از طریق پروسه های هیدرولیتیک است. البته نتایج تخریب این نانوذرات در شرایط برون‌تن متفاوت از شرایط درون‌تن گزارش شده است[3-4]. مزیت های اصلی این نوع از نانوذرات بارگذاری (Loading) بالای دارو ، احتمال کنترل آزادسازی دارو و گوناگونی بالای ذرات و پروسه های سنتز آنها است [5]. همان‌طوری که انتظار می رود تغییر شکل دادن سطح این نانوذرات با PEG باعث افزایش زمان در گردش خونی (Circulation) آنها میشود[6].


در یک مطالعه به منظور ایجاد یک سیستم دارورسانی قابل استریل برای وِرتوپورین (Vertoporin) که یک حساس‌کننده‌ی مناسب برای درمان چندین نوع سرطان از جمله پوست است از نانوذرات PLGA استفاده شد [7]. به طور عمومی پذیرفته شده است که اندازه‌ی میانگین نانوذره می‌تواند نقش مهمی در فعالیت درمانی دارو داشته باشد (از طریق برداشت سلولی و بافتی که وابسته به سایز است) در این مطالعه از دو اندازه‌ی ذره‌ای حامل وِرتوپورین استفاده شد. (370 و 167 نانومتر) در این مطالعه مشخص شد که ذرات ریزتر اثر درمانی بیشتری دارند.


از جمله ترکیبات حساس به نور دیگر که برای نانوذرات PLGA بررسی شدند می توان به هایپرسین (Hypericin )و ایندوسیانین سبز (ICG= indomethacin green) اشاره کرد. ICG یک رنگ تصویب شده توسط FDA است که برای ایجاد کنتراست در روشهای تشخیصی سرطانهای سطحی از جمله پستان و پوست بکار گرفته می‌شود. البته این رنگ در محلول در طول موج nm800 جذب داشته و یک پیک نشری 820 نانومتری نیز دارد بنابراین پتانسیل بالایی برای درمانهای فتوداینامیک دارد. اخیراً زیست پراکنش ICG قرار داده شده در نانوذرات PLGA (با قطر 300 نانومتر و لودینگ 20 درصد) و ICG آزاد در موش C57BL/6 را بررسی کردند و نشان دادند که نانوذرات حاوی دارو رسوب دو الی هشت برابری نسبت به ICG آزاد را در یافت توموری داشته‌اند. بنابراین استفاده از نانوذرات باعث افزایش ماندگاری ترکیبات حساس به نور در بافت تومور شده است[8] .


نانوذرات PLA حاوی هایپرسین برای درمان فتوداینامیکی سرطان تخمدان بکار گرفته شده‌اند و فعالیت نوری بیشتر هایپرسین بارگذاری شده در نانوذرات نسبت به هایپرسین آزاد نشان داده شد [9]. البته افزایش میزان بارگذاری دارو در این نانوذرات باعث کاهش سمیت نوری در غلظت‌های بالا می‌شود. بایستی توجه داشت که در نانوذرات پلیمری خود پلیمر می‌تواند به عنوان یک سد غیر قابل نفوذ برای اکسیژن مولکولی مطرح باشد و مانع از برهمکنش آن با ترکیب حساس به نور باشد [6, 10]


4-2- نانوذرات غیرتخریب پذیر


عملکرد این نانوذرات در PDT متفاوت است و معمولاً برای رسانش دارو (drug delivery) استفاده نمی‌شوند زیرا تخریب نمی‌شوند در نتیجه نمی‌توانند آزادسازی دارو داشته باشند. بنابراین خود Ps حمل شده در ذارت نمی‌تواند سمی باشد بلکه باعث ایجاد محصولات سمی از اکسیژن مولکولی غیرسمی محیطی می‌شوند و مانند یک کاتالیست عمل می‌کنند و به طور پیوسته با نور تحریک کننده می‌توانند بکار گرفته شوند. یک حفره ی (Pore) ریز در یک ذره سرامیکی که قطر 0.1 تا 0.5 نانومتری دارد برای خروج دارو بسیار کوچک است ولی برای ورود O2 و خروج [SUP]1[/SUP]O2 بسیار مناسب است. به منظور موثر بودن، این نانوذرات بایستی کوچک باشند تا به‌توانند حجم توزیع موازی با دارو را داشته باشند و این نیازمند کنترل دقیق بر اندازه است به نحوی که اندازه کمتر از 100 نانومتر و ترجیحاً کمتر از 50 نانومتر باشد [11].


نانوذرات سرامیکی که به صورت غیرکووالان Psها را نگه می‌دارند دارای چندین مزیت نسبت به ذرات پلیمری ارگانیک‌ هستن از جمله، این ذرات در مقابل تغییرات PH ـ دما ـ حملات میکروبی و آنزیمی مقاوم اند[12-13]. سایز ذره ـ شکل ـ پروزیته و شاخص توزیع اندازه ذره‌ای (PDI= Poly dispersity index) آنها براحتی در حین ساخت قابل کنترل است [13-14]. در شرایط دمایی محیط تولید می شوند. سطح آنها برای هدفگیری انتخابی (Targeting) به سادگی قابل تغییراست ضمناً این ذرات Ps را از محیط اطراف به خوبی محافظت می‌کنند.
بایستی توجه داشت که اگرچه نانوذرات پلیمری زیست‌تخریب پذیر براحتی دارو را آزاد می‌کنند ولی کارایی PDT به تولید [SUP]1[/SUP]O2بستگی دارد بنابراین آزادسازی دارو غیر‌ضروری است نیمه‌عمر [SUP]1[/SUP]O2 در محیط آبی در حد میکروثانیه است زیرا [SUP]1[/SUP]O2 به سرعت واکنش می‌دهد [15].


احتمالاً اولین مقاله ای که برای نانوذرات سرامیکی جهت کپسوله کردن Ps در PDT منتشر شد مربوط به استفاده نانوذرات سیلیکا حاوی داروی (HPPH(2-devinyl-2-(1-hexyloxyethyl) pyropheophorbide است، این مطالعه بیان کننده پتانسیل بالای نانوذرات سرامیکی در PDT است. [16]. داروی HPPH هم اکنون در فاز یک و دو کلینیکی برای سرطان مری قرار دارد .


در سال 2002 گروهی نشان دادند که سیلیکا پگیله شده(اتصال پلیمر پلی اتیلن گلیکول(PEG) به سطح نانوذرات ) (که باعث افزایش زیست سازگاری حامل می شود) با اندازه‌های کوچک کاربردهای گسترده ای در بیولوژی دارد این تیم مقایسه خواص اسپکتروسکوپی بین سیلیکا حاوی (mTHPC(meta-tetrahydroxyphenylchlorin تهیه شده از طریق روش سل ـ ژل و mTHPC آزاد را بررسی کردند [17].


از جمله مباحث قابل توجه در حال حاضر ترکیب روش PDT با روشهای دیگر درمانی و تشخیصی است از جمله این مطالعات می توان به سیستم مایسلی پلیمری برای کپسوله کردن همزمانHPPH و نانوذرات Fe3O4اشاره کرد. در این مقاله از هسته ی مغناطیسی برای هدایت حامل به سمت سلولهای هدف استفاده شده است [16].


Wieder اخیراً سیستمهای دارورسانی بر اساس نانوذرات طلا را گسترش داده است که Ps بر سطح نانوذرات طلا متصل شده است. مشتقات فتالوسیانین متصل شده به نانوذرات (نانوذرات فتالوسیانین) با قطر 2 الی 4 نانومتر ایجاد شدند. فتالوسیانین مونومری به صورت کووالان بر روی سطح نانوذرات طلا با جذب یک طول موج نوری 685 نانومتری به صورت کاتالیکتیک تولید ROS با کارایی بالا می‌کند. انکوباسیون نانوذرات با سلولهای Hela برداشت سلولی خوبو مرگ سلولی 0.43 بیشتر نسبت به فتالوسیانین آزاد را نشان داده است (که احتمالاً به علت افزایش تولید ROS به میزان 50 دصد در نانوذرات فتالوسیانین نسبت به فتالوسیانین آزاد باشد)[18].


Wieder و همکارانش مقایسه ای بین نانوذرات طلا و سیلیکا را نیز انجام دادند او انتظار داشت که فتوسنتتایزر بر روی سطح نانوذرات طلا نسبت به فتوسنتتایزر داخل ذرات سیلیکا کاراتر باشد (صرف نظر از انتشار 1O2از داخل ذرات) نانوذرات فلزی با اندازه‌های کوچکتری نسبت به ذرات سیلیکا می توان تولید کرد در نتیجه به علت سطح فعال بالا فتوسنتتایزر بالایی می‌تواند به آنها متصل شود و سمیت سلولی بالاتری را ایجاد می‌کنند.
در مطالعه ای که توسط آقایOo‌ صورت گرفت از اتصال الکترواستاتیک 5-ALA بر روی سطح نانوذرات طلا (با قطر 30 نانومتر) استفاده شد و افزایش مرگ سلولی 50% نسبت به 5-ALA آزاد را مشاهده کرد افزایش تولید ROS به وسیله این محقق نیز دیده شد و بیان گردید که این امر به علت انتقال انرژی میدان نزدیک از نانوذرات طلا به پروتوپورفیرین سطح نانوذرات به علت اثر SPR است[19]. همچنین در مطالعه ای که توسط گروه ما انجام شدعلاوه بر مشاهده‌ی نقش کاتالیزوری نانوذرات طلا در تولید ROS شرایط بهینه استفاده از نانوذرات طلا در فرایند ALA-PDT تعیین و مشخصه‌یابی شد.

 

[P O U R I A]

5-جذب دو فوتونی ( Two Photon Absorbtion (TPA) :


در این روش (TPA) دو فوتون کم انرژی با همدیگر نقش یک فوتون پرانرژی را ایفا می کنند (شکل3). جا دادن فتوسنتتایزرهای دو فوتونی در نانوذرات ممکن است باعث کاهش سمیت آنها شود که عامل نویدبخشی برای این رنگ‌ها می‌باشد. رنگ‌های دو فوتونی اخیراً بسیار مورد توجه قرار گرفته‌اند، زیرا با جذب انرژی‌های پایین و تبدیل به تابش‌های پرانرزی امکان استفاده از طول موج‌های بالاتر در نتیجه افزایش میزان نفوذ نور و دسترسی به تومورهای عمقی را فراهم آورده‌اند ولی مشکل اصلی این مواد سمیت تاریکی آنها می باشد.
در یک مکانیسم دیگر از رنگ دوفوتونی به عنوان یک حد واسط برای فعال کردن فتوسنتتایزر دیگری که همراه با رنگ دوفوتونیدر داخل نانو ذره بارگذاری شده استفاده شده است [20].


6- نانوذرات فعال در فتوداینامیک تراپی


همان‌طوری که در مقدمه ی بحث بیان شد منظور از نانوذرات فعال بنابه مکانیسم فعال سازی از نانوذرات غیر‌فعال جدا می‌شوند.


6-1- نانوذرات فتوسینتسایزر
نقاط کوانتومی به عنوان یک پروب نوری نانوذره ای با بازده کوانتومی بالا ـ پایداری نوری بالا و خواص فلورسانس وابسته به اندازه‌، مدتها است که مورد توجه قرار گرفته‌اند این نانوذرات را می توان در آب قابل حل کرد و یا برای نواحی و بدخیمی‌های خاص اختصاصی کرد. نقاط کوانتومی نیز می‌توانند انرژی را به اکسیژن مولکولی محیطی منتقل کنند و منجر به مرگ سلولی شوند و اخیراً هم مقالاتی در مورد پتانسیل Ps بودن آنها چاپ شده است [21]. در یک بررسی انتقال انرژی دو مرحله‌ای نقاط کوانتومی از جنس CdSe به Ps متصل شده بر این ذرات بیان شده است[22]. این گروه بر‌همکنش نقاط کوانتومی (محلول در آب) پوشیده شده با فسفولیپید را نیز پیش‌بینی کرده‌اند(شکل1). آنها فرض کرده‌اند که حالت سه‌گانه(triplet) پایین ترین سطح انرژی نقاط کوانتومی CdSe است و انتقال انرژیبه تریپلت (Triplet Energey Transfer [TET]) مسئول تولید [SUP]1[/SUP]O2از [SUP]3[/SUP]O2 است ولی به هر صورت کارایی تولید[SUP]1[/SUP]O2 در حدود 5% (با 65% بازده کوانتومی نشر فلورسانس) باعث محدود کردن استفاده آنها شده است [22]. تلاشهای بسیاری جهت بهبود کارایی تولید 1O2 توسط نقاط کوانتومی صورت گرفته است. از آن جمله می توان به اتصال کووالان Psها به نقاط کوانتومی CdSe و ZnS از طریق یک پل ارگانیک اشاره کرد. این تلاشها مشکلات معمول را داشتند از جمله حلالیت کم سیستم طراحی شده در آب، ضمناً توانایی نقاط کوانتومی برای تولید اکسیژن سمی در این موارد بکار گرفته نشده است[22].

​

شکل1- مکانیسم‌های احتمالی ایجادسمیت نوری درپروسه فتوداینامیک به وسیله نقاط کوانتومی [1].​

6-2- نانوذرات خودتابشی (Self lighting nanoparticle)

روش جدیدی برای درمان سرطان با ادغام رادیوتراپی و فتوداینامیک تراپی را مطرح شده است که تحت عنوان SLPDT= Self lighting photodinamic therapy نام‌گذاری شده است. در این روش از نانوذرات سنتیلاتور(Seintilation luminescent nanoparticle ) با Psهایی که به صورت کووالان بر روی سطح آنها متصل شده است (از قبیل پورفیرینها) جهت درمان فتوداینامیک در شرایط درون تن بکار گرفته شده است [23]. با تابش پرتو یونیزان (از قبیل اشعه x) تابش لومینسانس از نانوذره ساطع می شود و Ps متصل شده به سطح ذره را فعال می‌کند در نتیجه تولید اکسیژن سمی تشدید می‌شود (به علت ترکیب فتوداینامیک تراپی با رادیوتراپی). باید توجه داشت که این سیستم با کاهش دوز اشعه یونیزان باعث کاهش آسیب این پرتو به بافتهای سالم اطراف بافت هدف می‌گردد. کاربردهای بیولوژیکی مستقیم از این روش هنوز بکار گرفته نشده است. از جمله‌ی این نانوذرات می توان به نانوذره با ترکیب ( [SUP]+[/SUP]BaFBr: Eu[SUP]+[/SUP], Mn) اشاره کرد[23].

 

[P O U R I A]

6-3- نانوذراتUpconversion

به طور کلی مواد لومینسانس با حالت تحریکی سه‌گانه (که تحت عنوان فسفر نامیده می شوند) نور با انرژی بیشتر نسبت به نور تحریکی را با مکانیسم‌های متفاوت از جمله Upconversion و جذب دوفوتونی خودبه‌خودی (Spontanous two photonabsorbion ) از خود نشر می کنند. درجذب دوفوتونی انتقال از حالت پایه به حالت تحریک شده با جذب خود به خود دو فوتون صورت می‌گیرد از لحاظ مکانیک کوانتوم این امر نیازمند ایجاد یک تراز میانی فرضی (Virtiual intermadaltestate ) برای جذب فوتون اول است. Upconversion متکی بر جذب گسسته پی‌در‌پی و لومینسانس پله‌ای است در حالی که حداقل دو جزء ناپایدار (معمولاً یون) درگیر در فرآیند باشند اولین جزء به عنوان ذخیره تحریک و جزء دوم به عنوان حالت تابش بکار می‌رود(شکل 3). این پروسه کارایی بیشتری نسبت به جذب دو فوتونی دارد و نیازمند تابش همدوس نیست و حالت‌های میانی واقعی را درگیر می کند (Real Intermediate state)(شکل3). تابشهای آنتی استوکس برای پروسه upconversion ده الی صد مرتبه ی kT (دما(T) ضرب در ثابت بولتزمان (k)معیاری از انژی در مقیاس مولکولی است) بیشتر از انرژی‌های تحریکی است، هر دو مکانیسم upconversion و TPA از آنجایی که با طول موجهای تابشی بالا ایجاد می‌شوند در نتیجه پتانسیل دسترسی به تومورها و بافتهای عمقی تر را فراهم می‌آورند. نقش نانوذرات در این موارد تبدیل به نانومبدل می‌شود. این نوع از نانوذرات نمی‌توانند موجب ایجاد اثر ROS شوند بنابراین نیاز به اتصال یک Ps مناسب دارند.

Up converting Nanoparticle)UCN) ترکیبی در اندازه های نانو است که با استفاده از جذب تابش NIR یا IR به وسیله یون فلزات واسطه لانتدانیدها (Lanthanides) و اکتینیدها (actinides ) که در داخل یک میزبان مناسب آلاییده (dope) شده‌اند تولید فوتون‌هایی با انرژی‌های بالاتر می‌کند[24]. بعضی اوقات تحت عنوان (UCP) Up converting phosphor نامیده می‌شوند و به عنوان ذرات سرامیکی زیر میکرون حاوی لانتانیدها که با جذب IR تابش مرئی دارند شناخته می‌شوند [25] برای کاربردهای بیولوژیکی، هستهی نانوکریستال بایستی خصوصیات مناسبی علاوه بر شکل و خصوصیات اپتیکی را برای اتصال مولکول‌های زیستی و مهندسی سطح را داشته باشد[25].

مواد مختلفی به عنوان پوشاننده و یا دوپانت(dopant)در UCN‌ها شناخته شده‌اند که بعضی از آنها دارای کاربرد‌های واقعی یا بالقوه در بیولوژی‌اند. مواد یونی معمولاً از کریستال‌های نادر خاکی مثل لانتانیدها و اکتنیدها هستند که در یک ماتریکس کریستالی مناسب دوپ شده‌اند[26]. یکی از هسته‌های معمول برای کاربردهای بیولوژیکی NaFY4 است که اخیراً با [SUP]+[/SUP]Er[SUP]3+[/SUP]/Yb[SUP]3[/SUP] و یا [SUP]+[/SUP]TM[SUP]3+[/SUP]/Yb[SUP]3[/SUP] دوپ شده است و ذراتی با سایز میکرومتر را تشکیل داده است[27].

​

​

شکل 2-طرح ساختارومکانیسم نانوذراتUpconverting . این نانوذرات، نور باطول موج بالاراجذب کرده وباتبدیل به نور باطول موج کوتاه ومناسب به Psموجود درسطح نانوذره انتقال می‌دهند[2].​

اولین گزارش از استفاده PDT با UCNها مربوط به استفاده از [SUP]+[/SUP]NaYF4:Yb[SUP]3+[/SUP].Er[SUP]3[/SUP] پوشش داده شده با یک لایه نازک متخلخل سیلیکا حاوی PsMerocyanine-370 و عوامل اختصاصی تومور متصل شده به سطح آن است[28]. در مطالعات بعدی از نانوکرسیتال NaYF4آلاییده شده با عناصرEr و Ybکه آن را با پلیمرهای پلی‌وینیل پرولیدن (PVP= Poly vinylpyrrolidone) و پلی اتیلن ایمن (PEI= Poly ethyleneimine) پوشانده شدند، استفاده شد. ذرات حاصله اندازه‌ی 50 نانومتر و بار مثبت سطحی داشتند برای استفاده در فتوداینامیک تراپی ترکیب حساس به نور ZnPc(قلع فتالوسیانین ) بر روی سطح این نانوذرات قرار داده شد (شکل2) این سیستم نانوذره ای دارای سه عملکرد بسیار جالب توجه بود؛ حل کردن ZnPc غیر قطبیی ، کمک به تابشهای کم انرژی به سنتز پرانرژی مورد نیاز برای تحریک ZnPcو کمک به هدفمند کردن ZnPc به سلولهای توموری هدف[29].

به طور کلی استفاده از UCN ها چندین مزیت دارد:
1. امکان بررسی بافتهای عمقی تر با نور NIR
2. نور NIR نمی تواند موجب تخریب بافتی شود.
3. نانوذرات به علت اثر EPR تمایل به رسوب در بافتهای توموری را دارند البته این خاصیت با اتصال عوامل هدف‌گیری بر سطح ذرات تشدید می شود.

​

​

شکل3- مقایسه مکانیسم فلورسانس معمول، فلوروسانس جذب دو فوتونیوفلورسانسupconversion،درمکانیسم فلورسانس نورتابشی طول موج بلندتری ازنورتحریکی دارد درمکانیسم جذب دوفوتونی ازدوفوتون همدوس جهت ایجاد حالت تحریکی استفاده شده و درمکانیسمupconversion ​

7- نتیجه‌گیری

به رغم سابقه نسبتا طولانی،نورپویا درمانی در فاز کلینیکی در مقایسه با سایر روشها به خوبی بکار گرفته نشده است ولی ظهور نانومواد و نانوساختار‌ها امیدهای فراوانی را در جهت افزایش این روش درمانی را ترسیم می‌کند.نورپویا درمانیهم‌اکنون با مشکلاتی از جمله عدم تایید Ps از طرف سازمان‌های مربوطه ، آبگریز بودن Ps و عدم تجمع انتخابی مقدار کافی ازPs در بافت های آسیب دیده روبرو است. نانوذرات به خوبی می‌توانند داروهای آبگریز را در خود جای دهند و با استفاده از اثر(Enhanced Permeability and Retention (EPR و یا اتصال آنتی بادی منوکلونالباعث افزایش تجمع Ps در بافت هدف شوند . نانوذرات همچنین به عنوان یک جایگاه مناسب برای ترکیب روش PDT با سایر روشهای درمانی و یا تشخیصیمانند MRIمی‌تواند بکار گرفته شوند.
نانوذرات تخریب پذیر باعث رهایش مناسب Ps در بافتهای هدف می‌شوند در حالیکه نانوذرات غیر تخریب‌پذیر عمدتا از طریق رهایش گونه های اکسیژن فعال به سلولهای هدف عمل می‌کنند و خود Ps به صورت کاتالیست تا زمانی که از سلولهای خارج نشود قابل استفاده است.
ظهور نانوذرات فعال در PDT می‌تواند باعث افزایش دسترسی به بافتهای عمقی‌تر در این روش شود این نانوذرات یا به صورت Ps هستند و یا اینکه تابش اشعه X وو مادون قرمز نزدیک (Near Infra Red) راتبدیل به طول موج مناسب برای Ps متصل شده به نانوذرات می‌کنند البته مطالعات کلینیکی کمی با این نانوذرات صورت گرفته و هنوز هم سوالاتی در مورد دوز مناسب دارو و اشعه عوارض جانبی و مزایای کلینیکی این نانوذرات مطرح است.

 

[P O U R I A]

نور پویا درمانی و کاربرد‌های نانوتکنولوژی در آن(2)

نور پویا درمانی و کاربرد‌های نانوتکنولوژی در آن(2)

فایل pdf جلسه چهارم
نور پویا درمانی و کاربرد‌های نانوتکنولوژی در آن(2)

 

[P O U R I A]

دارو رسانی هدفمند بوسیله دندریمرها (1)

دارو رسانی هدفمند بوسیله دندریمرها (1)

دندریمرها دسته جدیدی از مواد پلیمری با انشعاب‌هایی هستند که همگی از یک هسته منشأ گرفته اند و به عنوان ماکرومولکول هایی با ساختار شاخه ای سه بعدی توصیف می شوند. ساختار این مواد تاثیر بسزایی بر خواص فیزیکی و شیمیایی آنها دارد. به دلیل رفتارهای بی‌نظیر دندریمرها، از آنها در محدوده وسیعی از کاربردهای بیوپزشکی و صنعتی استفاده می‌شود. به طور سنتی شیمی پلیمر و تکنولوژی، بر پلیمرهای خطی که تنها شامل تعدادی انشعاب‌های کوچک یا بزرگ هستند، متمرکز شده‌ است. اخیراٌ یافت شده که ماکرومولکول‌های با انشعاب های زیادهم مرکز یعنی همان دندریمرها نسبت به پلیمرهای متداول می‌توانند متفاوت باشند و ساختار این مواد نیز تاثیر زیادی برکاربردهای آنها خواهد داشت.ویژگی های بی نظیر دندریمرها شامل اندازه یکسان، بالاترین درجه ایجاد شاخه، حلالیت در آب و وجود حفره های درونی، آنها را برای کاربردهای دارورسانی و بیولوژیکی جذاب کرده است. آنچه دراین مقاله خوانده می‌شود مروری بر خواص فیزیکو شیمیایی و کاربردهای پزشکی و دارویی دندریمرها خواهد بود.

 

[P O U R I A]

١- مقدمه
دندریمرهاخانواده‌ای از پلیمرهایی سه بعدی و در ابعاد نانو هستند کهدر محلول، با ساختار کروی فشرده مشخص می‌شوند (شکل ١). تحقیقات بر دندریمرها در دهه ١٩٧٠آغاز شد اما در سال١٩٨٤بودکه اولین خانواده ازپلیمرهای با شاخه‌های زیاد توسط تومالیاوهمکارانش کشف شد. این مولکولهای با انشعاب‌های زیاد دندریمر نامیده شدکه واژه ای یونانی وبرگرفته شده از دندرون(Dendron)، به معنای درخت است. در همان زمان گروه دیگری چنین ماکرومولکول‌هایی را گزارش کرده و آن را آربورول (arborols) نامیدند که در زبان لاتین به معنی درخت است. به جای دندریمر واژه مولکول‌های آبشاری نیز استفاده می‌شد اما بهترین واژه همان " دندریمر" است.

شکل ١- مشخصات کلی دندریمر شامل هسته، نسل ها( دندریمری با چهار نسل، سمت راست) و گروههای سطحی انتهایی​

با اینکه می توان منشاء دندریمرها را پلیمرهای خطی و سپس پلیمرهای منشعب دانست، اما ویژگی های ساختاری شگفت انگیز دندریمرها و ماکرومولکول های با شاخه های زیاد، کاملا با ویژگی های پلیمرهای سنتی متفاوت است. با وجود استفاده پلیمرها در سیستم های دارورسانی، دندریمرها در مقایسه با آنها حائز منافع بیشتری هستند. آنها چند پاشیدگی (polydispersity) محدود و ابعادی در حد نانومتر دارند که موجب عبور آسانتر از سدهای بیولوژیکی می شود. دندریمرها می توانند مولکول های میهمان را به وسیله گیرنده ها موجود در سطح خود حمل ویا درون حفرات موجود در بین شاخه ها کپسوله کنند.

٢- روش تهیه دندریمرها
دندریمرها معمولا به دو روش واگراوهمگراتهیهمی‌شوند.در روش واگرا دندریمرها از هسته مولکول چند عاملی به سمت اطراف رشد می‌کنند. هسته مولکول(G0) با مولکول‌های مونومرواکنش داده واولین نسل(G1)دندریمررا تولید می‌کند. در مرحله بعد این سطح جدید مولکول است که برایواکنش با مونومرهای بیشتر فعال می‌شود.در شکل(A)٢مراحل برای تولید چندین نسل نشان داده شده و یک دندریمر مرحله به مرحله ساخته می‌شود.

​

شکل٢–سنتز دنریمر ها به روش واگرا (A) و همگرا(B)​

روش واگرا برای تولید مقادیر زیاد دندریمرها مناسب است. ولی مشکلاتی مثل واکنش‌های جانبی و واکنش های کامل نشده که منجر به نقص در ساختار می‌شود را در پی خواهد داشت. برای جلوگیری از واکنش‌های جانبی و برای مجبور کردن واکنش به کامل شدن، مقادیر زیادی از واکنش دهنده‌ها مورد نیازاند که این خود مشکلاتی را در زمینه خالص سازی محصولات نهایی ایجاد می‌کند.روش همگرا به عنوان پاسخی به ضعف‌های سنتز واگرا توسعه پیداکرد. در روش همگرا دندریمر به صورت مرحله ای و از گروه های انتهایی به سمت درون ساخته می‌شود. وقتی انشعابهای دندرون‌هابه اندازه کافی بزرگ شوند، به هسته مولکول‌ چند عاملی متصل می‌‌شوند(شکلB٢).روش رشد همگرا چندین فایده دارد از جمله اینکه خالص سازی محصول موردنظر نسبتا آسان است و وقوع نقص در ساختار نهایی به کمترین حد ممکن می ‌رسد اما روش همگرا اجازه تشکیل نسلهای زیاد را نمی دهد چون در واکنش بین دندرون‌ها و هسته مولکول ممانعت های فضایی رخ می دهد.دندریمرها پس از تشکیل شامل هسته مرکزی، انشعاب و حفرات درونی هستند (شکل١).


3-ویژگی های دندریمرها

برخلاف پلیمرهای خطی، دندریمرها ماکرومولکول‌هایی هستند که از یک هسته منشعب می شوند و همه انشعابات درنهایت به یک هسته مرکزی می رسند. در ساخت دندریمرها اندازه و جرم مولکولی آنها به طور دقیق قابل کنترل است. حضور تعداد زیادی انشعاب انتهایی موجب افزایش انحلال پذیری و اختلاط پذیری و واکنش پذیریدندریمرها می‌شود. انحلال پذیری دندریمرها به شدت تحت تاثیر طبیعت گروههای سطحی قرار دارد برای مثال وجود گروههای آب دوست باعث می‌شود که دندریمرها در حلال‌های قطبی محلول باشند و گروههای انتهایی آبگریز موجب انحلال پذیری بیشتر دندریمرها در حلال‌های غیرقطبی می شود. ‌اهمیت دندریمرها در اینجا مشخص می شود که تاثیر گذاری درمانی هر دارویی به انحلال پذیری خوب آن در محیط آبی بدن وابسته است. تعداد زیادی از مواد با خاصیت درمانی قوی موجوداند اما به دلیل نامحلول بودن، برای اهداف درمانی مورد استفاده قرار نمی گیرند. دندریمرهای محلول در آب قابلیت اتصال به مولکول‌های آبگریز با خواص ضدقارچی یا ضدباکتریایی را دارند. احتمال آزادسازی داروی متصل شده بر اثر تماس با موجودات زندة مورد هدف وجود دارد و بنابراین این کمپلکس ها به عنوان سیستم‌های تحویل دهنده دارو لحاظ می شوند.

ویژگی های بی نظیر دندریمرها مثل اندازه کنترل شده، تک پاشیدگی (monodispersity) و گروه های سطحی تغییرپذیر، این مولکول ها را برای کاربردهای بیوپزشکی مطلوب می سازد. گروههای انتهایی در دندریمرها می توانند توسط عامل های مختلف درمانی و تصویربرداری، به طور خاص و کنترل شده عامل دار شوند، که این خود پتانسیلی برای استفاده آنها دردارورسانی هدفمند محسوب می شود. علاوه بر آن از وجود حفرههای خالی در دندریمرها برای کپسوله کردن مولکولهای دارویی آبگریز استفاده می شود. وجود گروههای آمین نوع سوم در دندریمرهای پلی آمیدوآمین (PAMAM= Polyamidoamine) ایجادکننده برهمکنش های اسید- باز وپیوندهای هیدروژنی است، همانطور که باعث برهمکنش های غیرکوولانسی با مولکول های کپسوله شده میزبان می شود. همه این ویژگی ها باعث می شود که دندریمرها عامل هایی مناسبی برای انحلال پذیری داروهای آبگریز باشند. پیدایش دندریمرهای عامل دارشده با پلی اتیلن گلیکول(PEG)که دندریمرهایی با ابعاد بزرگتر محسوب می شوند باعث انحلال پذیری در آب و افزایش بارگیری دارو می شود. نسل G3 وG4 از دندریمرهای "PAMAM" که با آمین عامل دار شده اند برای کپسوله کردن داروی ایبوپروفن و بررسی میزان جذب آنها به سلول استفاده شده اند.

 

[P O U R I A]

4- انواع دندریمرها

در سال های اخیر دندریمرهای مختلفی با کارایی های گوناگون برای تحقیقات تمرینی و آزمایشگاهی مورد سنتز قرار گرفته ان، به دلیل اینکه آنها ساختاری پر شاخه ای، اشکال متقارن و تک پاشیدگی دارند. در ادامه برخی از دندریمرها با خواص متفاوت را بررسی می کنیم.

1-4- دندریمرهای کریستال مایع
این دسته از دندریمرها شامل مونومرهای مزوژنیک (کریستال های مایع) مثل دندریمرهای کربوسیلان عامل دارشده مزوژن، هستند. اولین دندریمر کریستال مایع با گروههای سین نامویل ساخته شد. به دلیل خصلت ایزومریزاسیون E-Z در آنها، قادر به آزادسازی هدفمند دارو هستند.

2-4- تک تو دندریمرها
تکتو دندریمرها (Tecto-dendrimers) متشکل ازیک دندریمر مرکزی هستند که با دندریمرها پیرامونی احاطه شده اند. شکل3، هسته – پوسته تک تو دندریمرPAMAM را نشان می دهد. تک تو دندریمرهای ساخته شده برای اهداف دارویی و بیولوژیتوسط موسسه نانوتکنولوژی میشیگان قابلیت های زیر را دارند: تشخیص سلول بیمار، تشخیص ناحیه بیماری، دارورسانی، گزارش وضعیت و بازده درمان.

​

شکل 3-هسته- پوسته تکتو دندریمر PAMAM​

3-4- دندریمرهای کایرال
کایرالیتی در دندریمرها بر اثر وجود شاخه هایی که به لحاظ شیمیایی یکسان ولی به لحاظ ساختاری کاملا متفاوت اند( گونه های کایرال)ایجاد می شود. با توجه به تمایزهایی که می توان با وجود ترکیبات کایرال در این گونه ها به کار برد دندریمرهای کایرال هم در آزادسازی هدفمند دارو و تشخیص ترکیبات کایرال در بدن موثر هستند.

4-4- دندریمرهایPAMAMOS
دندریمرهای پلی(آمیدوآمین-اورگانوسیلیکون) (PAMAMOS= poly(amidoamine-organosilicon) ) که به طور شعاعی قرارگرفته اند به مایسلی تک مولکولی تبدیل می شوند که پلی آمیدوآمین polyamidoamine (PAMAM) هسته دوست در داخل آن و اورگانوسیلیکون (OS= organosilicon) آبدوست در بیرون قرار می گیرد.

5-4- دندریمرهای هیبریدی
دندریمرهای هیبریدی ترکیبی از پلیمرهای دندریتیک و خطی در قطعات هیبریدی یا در فرم های کوپلیمر پیوندی هستند.

6-4- دندریمرهای پپتیدی
دندریمرهای حاوی پپتید بر سطح بدنة دندریمر سنتی و دندریمرهای حاوی اسیدآمینه،به عنوان دندریمرهای پپتیدی تعریف می شوند. این پپتیدها می توانند در واحدهای شاخه ای یا هسته، قرارگیرند. به دلیل خصوصیات بیولوژیکی و درمانی،دندریمرهای پپتیدی نقش مهمی درحوزه های مختلف مثل سرطان، ضدباکتری، ضدویروس، سیستم اعصاب مرکزی، بی حس کننده، آسم، آلرژی و متابولیسم کلسیمدارند. به خاطر جذب شدن آنها به سلول، پپتیدها برای دارورسانی بسیار مفیداند.

7-4- گلیکودندریمرها
واژه" گلیکودندریمر" برای معرفی دندریمرهایی استفاده می شود که در ساختارشان کربوهیدرات ها قراردارند. شکل4، این دندریمرها را نشان می دهد که در دارورسانی کاربرد دارند.

8-4- PAMAM دندریمرها
از میان دندریمرها PAMAM ها هستند که در دارورسانی خیلی مورد توجه قراردارند، شکل5 یک PAMAM دندریمر با سه نسل را نشان می دهد. بسیاری از PAMAM دندریمرهای با سطوح تغییریافته، محرک سیستم ایمنی نیستند، در آب محلول اندو حاوی آمین های انتهایی قابل تغییری هستند که می تواند به مولکول های میهمان یا هدف مختلف بپیوندند. حفره درونیPAMAM دندریمرهابه دلیل ساختار بی نظیراش که حاوی اتصالات سه گانه آمین و آمیدی است، می تواند میزبان مولکول های فلزی یا میهمان باشد.

​

​

​

شکل 4- گلیکودندریمر پوشیده شده با کربوهیدرات

​

شکل 5-PAMAM دندریمر با ٣نسل(G3)


5- بحث و نتیجه گیری
از وقتی که اولین دندریمر سنتز شد علاقه روز افزونی در شیمی دندریمرها ایجاد شده است. پیشرفت در پلیمریزاسیون کنترل شده و تکنیک های سنتزی، منجر به توسعه ساختارهای به خوبی کنترل شده دندریمری با تعداد زیادی از گروه های سطحی شده است. این مقاله به طور کاملا تخصصی به مبحث دندریمرها پرداخته و بر نحوه تهیه آنها که به دو روش واگرا و همگرا است، اشاره دارد. در این مقاله با ویژگی ها و انواع دندریمرها آشنا می شویم. انواع دندریمرهای مطرح شده عبارتند از: PAMAM دندریمرها،گلیکودندریمرها، دندریمرهای پپتیدی، دندریمرهای هیبریدی، دندریمرهای PAMAMOS ، دندریمرهای کایرال، تک تو دندریمرها و دندریمرهای کریستال مایع.
​

 

[P O U R I A]

دارو رسانی هدفمند بوسیله دندریمرها (1)

دارو رسانی هدفمند بوسیله دندریمرها (1)

فایل جلسه پنجم

 

[P O U R I A]

دارو رسانی هدفمند بوسیله دندریمرها (2)

دارو رسانی هدفمند بوسیله دندریمرها (2)

در حدود۴۰% از داروهای توسعه یافته جدید توسط صنعت داروسازی رد میشوند وبه دلیل پایین بودن سرعت پخش و دسترسی زیستی به آنها به دلیل انحلال پذیری کم در آب و یا نفوذپذیری پایین از غشاء سلولی، هرگز هیچ منفعتی برای بیمار نخواهندداشت. تکنولوژی های تحویلی جدید مثل نانوساختارها، می توانند در رفع این مشکل کمک کننده باشند. سطوح بالای کنترل بر معماری دندریتیکی(اندازه، دانسیته شاخه هاو عوامل سطح)، دندریمرها را حاملهایی مناسب کرده است. بسیاری از داروهای کوچک تجاری به شیوه های مختلف بر دندریمرها بارگیری شده و برای انواع مختلف تحویل، مناسب سازی شده اند. بخش اعظم این مقاله به این دو مورد اختصاص یافته است.

 

[P O U R I A]

۵- مقدمه

توسعه نانوساختارهای مولکولی با ابعاد ذره و شکل مناسب، برای کاربری بیوپزشکی مثل تحویل مواد دارویی فعال، مواد تصویر برداری یا انتقال ژن، مورد توجه قرار گرفته است. برای مثال، عموما سازه های مورد استفاده به عنوان حامل در دارورسانی می بایست در محدوده نانومتر بوده و در اندازه یک شکل باشند تا توانایی هایشان در عبور از غشاء و کاهش خطر پاکسازی از بدن از طریق کبد و طحال، افزایش یابد.
پلیمرهای دندریمری و یا دندریمرها یک نمونه از ساختارهای برای حمل دارو محسوب می شوند. توانایی مناسب سازی خواص دندریمرها برای نیازهای درمانی، آنها را حاملهایی ایده ال برای داروهای با مولکولهای کوچک و بیومولکولها کرده است. حاملهای دندریمری می توانند از طریق انواعی از اتصالات، دارو را به طرق مختلف ازجمله پوست، چشم، دهان و ریه، تحویل دهند.



6- مکانیسم های بارگیری دارو در حامل‌های دندریمری


1-6- کپسوله شدن فیزیکی مولکول‌های دارو

ازمهمترین خواص دندریمرها احتمال کپسوله شدن مولکول‌های میهمان درحفره های درونی آنها است. اولین کپسوله شدن فیزیکی مولکول‌های دارویی کم محلول در حفره خالی دندریمرها،توسط آزمایشات Vogtle و همکارانش، نشان داده شد(شکل6). پلیمر با محلول دارو به طور ساده مخلوط می شودو داروی آب گریز از طریق برهمکنش‌های آب گریز به هسته غیرقطبی می‌پیوندد. بعداز برقرار شدن تماس فیزیکی بین مولکول‌های میهمان و حامل دندریمری، آزادسازی مولکول‌های کپسوله شده در محیطآبی توسط مجموعه ‌ای از برهمکنش‌های غیرکوولانسی مثل نیروهای آبگریز، پیوندهای هیدروژنی، ممانعت‌های فضایی و برهمکنش‌های الکتروستاتیک کنترل می‌شود. برای به حداکثر رساندن ظرفیت بارگیری مولکول‌های دارو توسط دندریمرها، می‌بایست ساختار پلیمر مخصوصا خصوصیات حفره درونی به دقت مورد ملاحظه قرار گیرد.


Meijer و همکارانش مثالی دیگر از کپسوله شدن، را گزارش کردندکه طی آن مولکول‌هایکوچک roseBengal یا p- نیتروبنزوئک اسید درون محفظه دندریمری از پلی- پروپیلن ایمین با ٦٤ انشعابپیرامونی، گیر انداخته شد. سپس سطح دندریمر بوسیله واکنش گروه‌های آمین انتهایی با یک آمینو اسید (L- فنیل آلانین)پوشیده شد و مولکولهای میهمان درون محفظه کپسوله شدند. هیدرولیز لایه خارجی باعث آزاد شدن مولکول گیرافتاده می‌شود.

گروه Meijer آزمایش‌هایی را نقل می‌کنند که در آنها موفق به گیراندازی چهار مولکول از Bengalrose یا هشت تا ده مولکول از p- نیتروبنزوئیک اسید، در یک دندریمرشده‌اند. بنابراین بارگیری مولکول‌های درمانیدر دندریمرهای مختلف به تعداد نسلدندریمر،ترکیب درونی، بارخالص سطحی ونوع و درجه عامل دارشدن گروه‌های سطحی بستگی خواهد داشت. این پارامترها حجم حفره درونی و برهمکنش‌های فیزیکی بین مولکول‌های میهمان و هسته دندریمری و بنابراین میزان بارگیری دارو و سرعت آزادسازی مربوطه را تحت تاثیر قرار می‌دهند.


2-6- اتصال شیمیایی مولکولهای دارو

ازاتصال شیمیایی داروهای ضدتوموری به گروههای سطحی دندریمرها، برای کنترل وآزادسازی زمانمند داروهای متصل شده استفاده می شود. تعداد زیاد گروههای سطحی و چند منظوره بودن ساختار شیمیایی دندریمرها اجازه اتصال داروهای ضدسرطانی مختلف و عامل‌های تصویربرداری را می‌دهد. ضمن اینکه هندسه فشرده وکروی دندریمر در محلول حفظ می شود (شکل 6).

​

شکل 6- مولکول های داروی آبگریز درون حفرات(سمت راست) ومولکول های دارویی(قرمز) برسطح دندریمر (سمت چپ)​

1-2-6- اتصال مستقیم دارو به دندریمر:

در این روش مولکول های دارو با انواعی از اتصالات توسط گیرنده های موجود در سطح دندریمر گیرمی افتند. آزمایشات نشان می‌دهد که در مورد برخی از مولکول‌های درمانی مثلبعضی از داروهای ضدسرطان، فرآینداتصال بهدندریمر به طورعمده انحلال پذیری داروی بارگیری شده را افزایش می‌دهد اما محدودیت درآزادسازی دارو، فعالیت ضدسرطانی رادرشرایط بالینی وآزمایشگاهی، کاهش می‌دهد.همچنین براساس مطالعات قرار گرفتن مولکول های دارویی ضدسرطان بر سطح دندریمر، پارامتری حیاتی برای ممانعت از بروزسمیت آنها است.


2-2-6- اتصال حساس بهpH

اهدافی نظیر تحویل دقیق دارو به سلول سرطانی و آزادسازی داروی ضدسرطان باعث توسعه جفت دندریمر- دارو با اتصالات هیدرولیز شونده شد. این اتصالات برای اینکه واجد فعالیت درمانی مطلوب باشند، می بایست در سیکل درون بدنی دست نخورده باقی مانده و یکباره و به طور درونی به سلول سرطانی وارد شده و داروی متصل شده را آزاد ‌کنند. به نظر می‌رسد که تشکیل اتصالات حساس به pH در جفت دندریمر-دارومتناسب با معیارهای مورد علاقه است چون در سیکل بدنی (pH 7.4)پایدار باقی می‌مانند. اما در محیط اسیدی مثل اندوزوم‌ها/ لیزوزوم‌ها (pH 5-6)، هیدرولیز سریع، داروی ضمیمه شده را به درون سلول هدف آزاد می‌کند.
اتصالات حساس به pH، تنها اسیدیته محفظه اندوزومی سلول را احساس می‌کنند وقادر به تشخیص سلول های سرطانی از سلول های سالم نیستند.بنابراین با توسعه اتصالات جدید شیمیایی که حساس به علامتهای خاص سرطان مثل آنزیم‌های درون سلولی هستند،گزینشپذیری بیشتر درآزادسازی داروی به دست می آید. در این حالت داروی ضمیمه شده فقط در پاسخ به آنزیمهایی کهتنها توسط سلول‌های سرطانی ترشح می‌شوند، آزاد می شود.

3-2-6- اتصال حساس به نور

دندریمرهایی با آنتن های دریافت کننده نور طراحی شده اند. در اینگونه از دندریمرها رنگریزه‌های جذبی در سطح خارجی قراردارند وانرژی نور را به سایر رنگریزه‌های واقع در هسته منتقل می‌کنند. با دریافت نور توسط گیرندههای نوری دندریمر، این امکان به وجود می آید که حفره آن باز یا بسته شود و لذا داروی گیر افتاده جذب و یا رها شود. نمونه ای از این آنتن های نوری توسط Archutو همکارانش گزارش شد. این دندریمر(پلی پروپیلین ایمین با ٣٢ گروه انتهایی آزوبنزن) بود که حفره هایش بطورفوتوشیمیایی باز می شد(شکل7). گروه های آزوبنزن در این دندریمر دست خوش واکنش ایزومریزاسیون نوری برگشت پذیر می‌شوند. ایزومر E با دریافت نور nm ٣١٣ به فرم Z تغییر می‌یابد و با نور 254 نانومتری یا گرما مجددا به ایزومراولیه یعنی E تبدیل می‌شود. اینچنین دندریمرهایی می‌توانند برایeosinY نقش میزبان سوییچ شونده با نور را بازی کنند.(eosin:پودرکریستالی قرمز بافرمول، C20H8O5Br4 است که به صورت پودر با نمک سدیم یا پتاسیم ، در بیولوژی برای رنگ کردن سلول ها استفاده می‌ شود). این تغییرات فوتوشیمیایی سطح دندریمرها باعث آزادسازی مولکول‌های میهمان می شوند.

​

شکل 7- دندریمر با گروه های آزوبنزن انتهایی و و نمونه ای از ایزومر E,Z آزوبنزن​

 

[P O U R I A]

7- دندریمرها ی دارورسان

اندازه نانومتری دندریمرها به آنها این اجازه را می دهد که از سدهای بیولوژیکی به آسانی عبور کنند. این ویژگی موجب می شود که دندریمرها مولکول های میزبان را درون یا با تشکیل پیوند در سطح خود نگه دارند.

1-7- دندریمرها در دارورسانی پوستی

در دوران اخیر دندریمرها کاربردهایی را در سیستم های دارورسانی پوستی یافته اند. معمولا داروهای زیست فعال دارای گروه های آبگریز در ساختارشان هستند که موجب کاهش انحلال پذیری در آب شده و از دارورسانی موثر به سلول ها جلوگیری می کنند. در نقطه مقابل دندریمرها قرار می گیرند که به شدت در آب محلول بوده و زیست سازگار هستند و می توانند ویژگی داروها مثل انحلال پذیری را بهبود بخشیده و دارورسانی را به طور موثری انجام دهند. داروهای ضد التهابی غیر استروئیدی (NSAIDs= Nonsteroidal anti-inflammatory drugs)در معالجه روماتیسم و استئوآرتریتهای حاد و مزمن بسیار موثر اند ولی با تزریق دهانی NSAIDs، اغلب استفاده بالینی آنها به خاطر اثرات جانبی روده ای و معده ای و کلیوی محدود می شود. دارورسانی پوستی بر این اثرات جانبی غلبه کرده و سطح درمانی خون را مدت زیادی حفظ می کند. از نقایص دارورسانی پوستی، سرعت کم تحویل به خاطر سدهای پوستی است.

داروی کتوپروفن متصل به دندریمرهای PAMAMG5در مطالعات آزمایشگاهی بر پوست بریده شده موش صحرایی نشان داد که ترشح کتوپروفن از کمپلکس کتوپروفن – دندریمر، ٤/٣ برابر بیشتر از ترشح کتوپروفن معلق در محلول نمکی نرمال است. اثرات ضد دردی داروها در موش بررسی شد. نتایج نشان می دهد که کمپلکس کتوپروفن – دندریمر، درد را طی ١-٨ ساعت پس از تزریق پوستی کاهش می دهددر حالی که دوز یکسانی ازکتوپروفن خالص علائم درد را بین٤-٦ بعد از تجویز پوستی دارو، کم می کند.

2-7- دارورسانی دندریمرها از طریق دهان

سیستم دهانی دارورسانی به دلایل منافع عمده اش، برای سالهای زیادی به عنوان شیوه ای غالب محسوب می شده چرا که به خوبی مورد پذیرش بیماران قرار میگرفته است. اما انحلال پذیری کم در آب و نفوذ ضعیف در غشاء های روده ای، از جمله نقطه ضعف های این سیستم محسوب می شوند. نفوذ داروی کم محلول ناپروکسین از طریق اپیتلیال مورد بررسی قرار گرفت. پایداری داروی متصل شده به دندریمرG0 PAMAMدر٥٠%کبد هموژنیزه شدهو ٨٠%پلاسمای انسان، مورد مقایسه قرارگرفت. نتایج نشان داد که رابط های لاکتیت استری داروی غیرفعال را با پایداری زیاد در پلاسما و با هیدرولیز آهسته در کبد هموژنیزه شده، نگه می دارند. ممکن است این زوج دارای پتانسیل در رهاسازی کنترل شده داشته باشند. اگر اتصالات دی اتیلن گلیکول استفاده شود، زوج حاصل دارای پایداری شیمیایی بالایی خواهدبود اما به سرعت دارو را در پلاسما و کبد هموژنیزه شده رها می کند. لذا این زوج ها به عنوان نانوحامل موجب افزایش جذب از طریق دهان می شوند.

3-7- دندریمرها در دارورسانی چشمی

توافقی همگانی بر دسترسی زیستی پایین داروهای درون چشمی وجود دارد. این نقیصه به خاطر تخلیه مایع اضافی از طریق مجرای مخاط دماغی و حذف محلول توسط اشک ایجاد می شود. سیستم های ایده ال برای دارورسانی چشمی می بایست استریل، ایزوتونیک، زیست سازگار و زیست دسترس بوده و از چشم خارج نشوند. دندریمرها راه حل مناسبی برای مسائل پیچیده دارورسانی چشمی دارند. در تحقیقات اخیر زمان ماندگاری داروی پیلوکارپین در چشم با استفاده از دندریمرهای PAMAM با گروه های سطحی کربوکسیل یا هیدروکسیل، افزایش یافت.

4-7- دندریمرها در دارورسانی ریوی

از دندریمرها در دارورسانی ریوی هم استفاده شده است. طی یک تحقیق کارایی دندریمرهای PAMAM در افزایش جذب ریوی داروی انوگزاپارین مورد بررسی قرارگرفت. نسل های G2 و G3 از دندریمرهای PAMAM با بار مثبت به میزان٤٠% جذب انوگزاپارین را افزایش می دهند. در حالی که در G2.5 PAMAM که دندریمری با نصف نسل است و شامل گروه های کربوکسیلی با بارهای منفی می شود، این اثر دیده نمی شود.

8- دندریمرها در دارورسانی هدف مند

امروزه شیمی درمانی عمومی سرطان به دلیل اعمال غیرگزینشی داروهای بسیار قوی، کمتر در معالجه تومورها تاثیرگذار است. به کار بردن سیستم های دارورسان برای هدف گیری سلول های تومور، شیوه ای متناوب برای معالجه سرطان محسوب می شود در حالی که شاخص های درمانی را افزایش و مقاومت دارو را کاهش می دهد.

دندریمرها واجد ویژگی های ایده آلی هستند که آنها را برای سیستم های دارورسانی هدفمند مناسب می کند. یکی از موثرترین عاملهای هدفمندسازی که توسط دندریمرها تحویل داده می شود، فولیک اسید است. گیرنده های غشائی فولات، فولات های متصل به پروتئین هستند که به میزان زیادی بر سطوح انواع مختلف سلول های سرطانی ایجاد می شوند. دندریمرهای PAMAM به فولیک اسید برای هدفگیری سلولهای تومور و ایزوتایوسیانات فلوئورسین برای تصویربرداری، متصل می شوند. سپس این دو مولکول به اولیگونوکلوئید مکمل، متصل می شوند. این تجمع DNAـ دندریمر امکان ترکیب شدن داروهای مختلف با عامل های مختلف هدف گیری و تصویربرداری را بوجود می آورد. در تحقیقی دیگر از فولیک اسید متصل شده به دندریمر به عنوان عامل هدفمندسازی استفاده شد و سپس داروی متوتریگزات به آنها اتصال یافت. این مجموعه به موشی که سیستم ایمنی ناقصی داشت و حامل تومورهای KB انسان بود، تزریق و ارزشیابی شد. بررسی های زیست پراکنش نشان می دهد که درصد دوز تزریقی مخصوصا در سلول های تومور، با استفاده از مجموعه پلیمری هدفدار(با فولیک اسید)، درمقایسه با مجموعه پلیمری بی هدف (بدون فولیک اسید)، بعد از گذشت یک روز سه برابرافزایش می یابد. علاوه بر آن حذف واضح و سریع مجموعه دندریمری در اولین روز پس از تزریق، از طریق کلیه انجام می گیرد.

9- دندریمرها برای رهاسازی کنترل شده دارو

برای افزایش میزان حلالیت در آب از واحدهای پلی اتیلن گلیکول polyethylene glycol) PEG) متصل شده به سطح دندریمراستفاده شد. PEG به دندریمر G3 PAMAM متصل شد. داروی متوترگزات در مجموعه تهیه شده کپسوله شد و برای رهاسازی دارو در پاکت دیالیز تحت بررسی قرارگرفت. نتایج به این صورت است که مجموعهPEGـ دندریمر با داروی کپسوله شده مزدوج شده و رهاسازی متوترگزات را در مقایسه با داروی کپسوله نشده طولانی تر می کند.

رهاسازی کنترل شده داروی فلوربی پروفن با دندریمرهای 4 G4) PAMAM) با انتهای آمینی محقق می شود. مجموعه دندریمری تهیه شده نشان می دهد که داروی بارگیری شده، رهاسازی اولیه سریع و به دنبال آن رهاسازی آهسته ای دارد.

10- سایرکاربردهای دندریمرها

بیش از پنجاه خانواده از دندریمرها، هر یک با خواص بی نظیر، موجود است و سطوح بیرونی، درونی و هسته آنها می‌تواند مورد استفاده گوناگونی قرار گیرد. دندریمرها در روش های تشخیصی نیزبه کار برده می‌شوند. شرکت بین المللیDade روش جدیدی در تست قلب تعریف کرده است. در این روش پروتئین‌های موجود در نمونه خونی به ایمیوگلبولین‌هایی که توسط دندریمرها به شیشه ثابت شده‌اند، متصل می‌شوند. اگر آسیبی در ماهیچه قلب رخ دهد نتایج نشان داده خواهد شد. این روش به طور محسوسی زمان انتظار برای نتایج تست خون را به حدود ٨دقیقه کاهش می‌دهد. همین تست وقتی در محلول ایمینوگلبولین فاقد دندریمر انجام بگیرد، به بیش از ٤٠ دقیقه زمان نیاز دارد. علاوه بر این ویژگی جفت شدن دندریمر و آنتی بادی، دقت و حساسیت تست را بهتر می‌کند.دندریمرها می‌توانند به عنوان عاملی پوششی جهت محافظت یا تحویل دارو به ناحیه‌ای خاص در بدن یا به عنوان ماشین زمانمند آزادسازدارو برای عامل‌های فعال بیولوژیکی مورد استفاده قرارگیرند.5-Fluorouracil (5FU)فعالیت ضدتوموری مناسبی دارد اما بسیار سمی است. دندریمرهای استیله شدةPAMAM، موجب آزادسازی آهسته 5FU و کاهش سمیت آن می‌شوند. به نظر می‌رسد که این دندریمرها حامل‌های مفیدی برای داروهای ضد سرطان باشند.
دندریمرها در مطالعات پیش کلینیکی به عنوان عامل متمایز کننده برای تصویربرداری تشدید مغناطیس هسته (MRI) تست شده‌اند. افزودن عامل متمایز کننده مثل کاتیون‌های فلزی پارامغناطیس، حساسیت و ویژه بودن روش را بهتر می‌کند.

11- بحث و نتیجه گیری


به طور کلی دندریمرها می توانند حامل مواد دارویی و یا مولکول های زیستی بر روی سطح و یا درون حفره‌هایشان باشند. دندریمرها دارای این خاصیت هستند که مولکولهای میهمان خود را در بافت هدف و به صورت کنترل شده آزاد کنند، که این فرایندها در مجموع می تواند منجر به کاهش مصرف دارو و بعضاٌ آثار مخرب آن شود.هرچند که دارورسان های دندریمری در مراحل ابتدایی به سر می برند اما خصایصی دارند که آنها را بسیار جذاب می کند. ویژگی های قابل کنترل در دندریمرها مثل اندازه، شکل، طول شاخه وخصوصیات سطحی این اجازه را می دهد که دندریمرها را برای هر خواسته ای اصلاح کرد و آنها را به شکل حامل هایی ایده ال برای بسیاری از کاربرد ها در آورد. مکانیسم های بارگیری دارو در حامل‌های دندریمری مختلف است و انتقال دارو بسته به نوع دارو و دندریمر ممکن است از طریق پوست، دهان ، چشم و یا ریه انجام پذیرد. دندریمرها در مراحل تشخیصی هم می توانند مفید باشند و می توانند حامل داروهای ضد سرطان و عوامل تصویر برداری نیز باشند.

 

[P O U R I A]

دارو رسانی هدفمند بوسیله دندریمرها (2)

دارو رسانی هدفمند بوسیله دندریمرها (2)

فایل جلسه ششم

 

[P O U R I A]

نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (1)

نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (1)

نانوذرات مغناطیسی یکی از مهمترین و پرکاربردترین انواع نانومواد می باشند که ویژگی های منحصر به فردشان موجب ایجاد کارایی های خاص آنها نسبت به سایر نانوساختارها می شود. این ذراتدر شاخه های مختلف قابل کاربردهستند. اما نقش آنها در زیست – پزشکی به ویژه در زمینه دارورسانی قابل توجه است به آن جهت که مغناطیس ذاتی آنها بسیاری از کارها از جمله هدف یابی را تسهیل می کند که این خود در دارورسانی بسیار مهم و ضروری می باشد.
در مقاله حاضر سعی شده است اطلاعات کلی پیرامون نانو ذرات مغناطیسی و ویژگی های ذرات در کاربری های زیست – پزشکی داده شود و در ادامه به طور خاص برروی ویژگی های این ذرات در دارورسانی توجه شده است و کاربردهای مختلف آنها مورد بررسی قرار گرفته است.همچنین اهمیت پوشش دار کردن نانو ذرات مغناطیسی به عنوان یک نیاز اساسی برای کاربردهای پزشکی، اشاره شده است. در ادامه، نحوه ی بارگذاری دارو در نانوذرات مغناطیسی،ورود ذرات به بدن،هدف یابی وآزادسازی دارو بحث شده است و در نهایت بحث مختصری در ارتباط با فارموکینتیک داروها و سمیت آنها در بدن ارائه شده است.

 

[P O U R I A]

۱- مقدمه

سیستم های دارورسانی بر پایه فناوری نانو به سبب تغییر فارموکنتیک دارو،افزایش مدت زمان حضور دارو در جریان خون،کاهش سمیت و افزایش نیمه عمر دارو موجب بهبود چشمگیر در درمان های دارویی شده اند.تمام این ویژگی ها ازانتقال هدفمند دارو میسر می شود که در این بین نقش نانو ذرات مغناطیسی (MNP= Magnetic nanoparticles) به عنوان حامل های دارورسانی به خاطرداشتن ویژگی های منحصر به فرد علاوه بر ویژگی های معمول در سایر نانومواد پررنگ تر است [1].

نانوذرات مغناطیسی که بخش بزرگی از نانومواد را به خود اختصاص می دهند پتانسیل انقلاب در بخش تشخیص و درمان های کلینیکیبه سبب خواص منحصر به فرد از جمله مومنتوم تشدید شده مغناطیسی و سوپر پارا مغناطیسی و قدرت برهم کنش های زیستی درسطوح سلولی و ملکولی را دارا می باشند[2].

استفاده پزشکی از پودرهای مغناطیسی به دوران یونان باستان و روم برمیگردد، ولی به شکل اصولی و تحقیقاتی از سال ١٩٧٠ در علوم بیولوژی و پزشکی استفاده شد[1] وپیش بینی می شود این ذرات در آینده نقش چشمگیری در رفع احتیاجات حیطه سلامت بشریت خواهند داشت [2].MNP ها با تکیه بر فناو ری نانو محدوده گسترده ای از کاربردهای تشخیصی و درمانی در بیماری هایی از جمله سرطان،بیماری های قلبی و عصبی را تسهیل کرده اند[3]. نانوذرات مغناطیسی به فراوانی در تحویل هدفمند عوامل درمانی استفاده می شود وبر اساس هدف یابی دارویی مغناطیسی (MDT= Magnetic drug targeting) که شامل تمایل قوی بین لیگاند و گیرنده می باشدیا ازطریق جذب مغناطیسی بافت خاص عمل می کنند[2]. MNPها به سبب امکان کنترل از راه دورعوامل درمانی در انتقال ذرات به بافت مورد نظر بسیار قابل توجه هستند، وبه همین سبب آنها را حامل های هدفمند مغناطیسی می نامند(MTC= magnetic targeted carriers).

خواص منحصر به فرد این نوع از نانوذرات شامل سوپر پارامغناطیسی، فوق اشباعیت و پذیرفتاری مغناطیسی می باشد کهاز خصوصیات مغناطیسی ذاتی آنها منشا می گیرد.از سویی دیگر با استفاده از پوشش های سطحی مختلف می توان خواص زیست - پزشکی مطلوب و پایداری را برای این ذرات ایجاد کرد و از اثرات پارتیکوکنتیک و سمیت نانوذرات مغناطیسی ناشی از برهم کنش های آنها با سلول یا پروتئین های بیولوژیکی ممانعت کرد که منجر به افزایش زیست سازگاری نانوذرات مغناطیسی می شود[4].



از کاربرد های نانوذرات مغناطیسی در پزشکی می توان به موارد زیر اشاره کرد :

• انتقال هدفمند ترکیب مورد نظر از جمله ژن،دارو،سلول بنیادی،پروتئین و آنتی بادی به بافت وسلول هدف [4].
• تصویر برداری بر پایه رزونانس مغناطیسی[4].
• درمان سرطان با روش هایپرترمی[1].
• جداسازی سلول ها و ماکروملکول ها و تخلیص سلولی[4].
• -کاربرد در زیست حسگر ها
• امکان ردیابی ذرات در شرایط برون تن( in vitro)ودرون تن ( in vivo) از طریق تصویر برداری تشدید مغناطیسی (MRI= magneticresonance imaging)
• آزمایش های ایمونوسیتو شیمیایی


شکل 1کاربرد های نانو ذرات مغناطیسی در زیست – پزشکی را نشان می دهد.

​

​

​

شکل 1- کاربرد های نانو ذرات مغناطیسی در زیست - پزشکی​

۲- ذرات مغناطیسی
ذرات مغناطیسی مواد فاز جامد پاسخ دهنده به مغناطیس هستند که می توانند به شکل نانوذره منفرد یا تجمعی از ذرات میکرو و نانو باشند.هر کدام از انواع نانوذرات در زمینه خاصی استفاده می شوند.ترکیب،سایز و مسیر سنتز نانو ذرات مغناطیسی با توجه به نوع کاربری آنها متفاوت است اما ذرات سوپر پارامغناطیس، فرو و فری برای انواع کاربردهای دارورسانی قابل استفاده هستند. اینگونه مواد به دلیل گشتاور مغناطیسی واحد شبکه و ساختار دمین ها شدیدا از میدان مغناطیسی خارجی متاثر می شوندبه نحوی که در غیاب میدان مغناطیسی خارجی به صورت یک ذره غیر فعال عمل می کنند.
تک دمین بودن و سوپرپارامغناطیسی ازویژگی های نانوذرات مغناطیسی هستند که منشا بسیاری از خواص منحصر به فردشان می باشد.

2-1- ذرات تک دامنه (دمین)
دیواره های دمین دارای یک پهنای مشخصی هستند و گروهی از اسپین های هم جهت را که به شکل هماهنگ عمل می کنند در قالب یک ناحیه(دمین)جدا می کنند. شکل گیری و پایداری دمین ها با مصرف انرژی همراه است. وقتی اندازه ذره به قطر بحرانی کاهش می یابد ذرات تک دامنه تشکیل می شوند که تشکیل دیواره در این شرایط از نظر انرژی مناسب نیست [5].

مطمئناً درک و کنترل خواصمغناطیسی نانوذرات، مکانیسم خواص ‏مغناطیسی مواد و طراحی و کنترل آن را روشن خواهدساخت. نانوذرات مغناطیسی، به دلیل کاهش ‏حوزه‌های مغناطیسی و در نتیجه ایجاد خاصیتسوپر پارامغناطیس آینده‌ی درخشانی دارند[6].

2-2-سوپر پارا مغناطیسی

خواص سوپر ‏پارامغناطیس نانو ذرات مستقیماً تحت تاثیر آنیزوتروپی مغناطیسی نانوذرات است.‏ هنگامی که ممان مغناطیسی نانو ذرات در جهت محور آسان بلور است، مقدار انرژیآنیزوتروپی ‏مغناطیسی (EA‏) کمینه می‌شود. در نانوذرات مغناطیسی کروی، آنیزوتروپی بلور مغناطیسی برابر باآنیزوتروپی ‏مغناطیسی کل است. این آنیزوتروپی به عنوان سدی برای تغییر جهت مغناطیسیاست. هنگامی که ‏اندازه نانوذرات تا حد آستانه‌ایی کاهش می‌یابد،‏EA‏ برابر با انرژی فعال‌سازی ‏گرمایی ‏‎(KBT)‎‏ می‌شود. با وجود سد انرژی آنیزوتروپی کوچک، جهت مغناطیسی نانوذرات به راحتی ‏توسط انرژی فعال‌سازی گرمایی ویا میدان مغناطیسی خارجی تغییر می‌کند. اگر انرژی گرمایی بیشتر ‏از ‏EA‏ باشد، تمام جهات و ممان مغناطیسی در جهات کاتوره‌ایی قرار می‌گیرند. اساساً رفتار کلی‏نانوذرات مغناطیسی مانند اتم‌های سوپر پارامغناطیس است. اگرچه نانوذرات هنوز خاصیتمغناطیسی ‏کمی دارند هر ذره مانند یک اتم پارامغناطیس عمل می‌کند، اما ممان مغناطیسی بزرگی دارد. چنین ‏رفتاری، سوپر پارامغناطیس نامیده می‌شود(شکل 2). در ماده‌ی سوپر پارامغناطیس، جهت مغناطیسی نانوذرات به ‏جای جهت خاصی، سریعاً در حال تغییراست. دمایی که سد انرژی آنیزوتروپی مغناطیسی نانوذرات ‏همیشه بر اثرژی فعال سازی گرمایی غلبه می‌کند، دمای بلوکه نامیده می‌شود[6].

​

​

​

شکل٢- ساختار مواد سوپر پارامغناطیس​