ترکیب مواد لایه ای دوبعدی و تکنیک میان لایه سازی دوران تازه ای در توسعه نانوهیبریدها ایجاد کرده است. لایه هیدروکسیدهای مضاعف، (Layered double hydroxides =LDH) موادی معدنی و ساخته شده با بار مثبت و از لایه هایی از نوع brucite (بروسیتها: مواد معدنی شامل هیدروکسیدمنیزیم آبدار و به رنگهای سفید، خاکستری و سبزرنگ) و مخلوط هیدروکسیدهای فلزی، تشکیل می شوند. چون بیشتر بیو مولکولها دارای بار منفی هستند، می توانند در فواصل LDHs قرار بگیرند. انواعی از داروها نیز میتوانند با LDHs به منظور رهایش کنترل شد، حمل شوند.
1- مقدمه
نانوکومپوزیتهای آلی- معدنی یکی از زمینه های امیدوارکننده تحقیقاتی در شیمی مواد است. اخیرا لایه آلی هیدروکسید مضاعف، به عنوان موضوعی مهم در حوزه نانوکومپوزیت های آلی- معدنی، شیمیدانها را مجذوب خواص بی نظیراش کرده است. هیدروکسیدهای مضاعف لایه ای LDHs،که به شنهای آنیونی نیز مشهوراند، نوعی جامد لایه ای میهمان-میزبان با فرمول کلی M(II)1-X M(III)X (OH)2 (A[SUP]n-[/SUP]) × yH2O هستند که M(II)، و(M(III :کاتیون 2و3 ظرفیتی، [SUP]-[/SUP]A:آنیون میان لایه ای، n: بار یون میان لایه و x,y ثابتهای جزئی، هستند (شکل1). طیف وسیعی از LDH ها با تغییر کاتیونهای M[SUP]+3[/SUP] و[SUP]2+[/SUP]Mوآنیونهای میانی [SUP]-[/SUP]A به دست می آیند که از میان آنها، برخی زیست سازگار خواهند بود. به دلیل خصلت میان لایه سازی در LDH ها، بیومولکولها وترکیبات آنیونی سودمند مثل DNA، آمینواسید، حشره کشها، تنظیم کننده های رشدگیاهان و داروها در میان LDH قرارگرفته اند. مخصوصا به دلیل ویژگیهای برجسته ای چون افزایش خصلت انحلال، افزایش پایداری دمایی و سرعت رهاسازی کنترل شده، توجه زیادی به هیبرید LDH-دارو شده است. گروه آمبورگی، دیکلوفناک میان لایه سازی شده در Mg-Al-LDHs و مراحل رهاسازی آن را بررسی کردند. مقدار رهایش دیکلوفناک در بافر فسفات در۰/۷ =pH، بعد از10ساعت کمتر از 70 % بود. آنالیز سنتیکی اهمیت تراوش از طریق ذره را در رهایش کنترل شده دارو نشان می دهد.گروه وی آی ناپاروکسین را در Mg-Al-LDHs لایه سازی کرده و خصلت گرمایی و پتانسیل ذخیره سازی آن را، بررسی کردند [۳].
شکل1- شمایی از ساختار LDH، لایه های فلزی در بالا و پایین لایه آنیونی که در وسط قرار گرفته و مدل سه بعدی از LDH(راست)
2-نحوه بارگیری مواد میانی و چگونگی انتقال آنها به بدن
دارو با روشهای تبادل یون یا ترسیب در بین لایه هیدروکسید قرار می گیرد. LDH ها به عنوان ناقلهای معدنی محلول برای ژنها، DNA و دارو عمل می کنند. LDHها هدفدار تهیه شده و کاربردهای وسیعی در اهداف کاتالیتیکی و بیوفارماکوتیکال دارند. از دیدگاه فارماکوتیکال توجه زیادی به LDH ها شده و آنها به عنوان عاملهای ضد اسید در فرمولهای تجاری کاربرد دارند. علاوه براین هیبریدهای LDH با داروهای ضدالتهاب، آنتی بیوتیک، ضد فشارخون و ضد سرطان، به عنوان وسیله ای با ویژگی رهایش کنترل شده دارو از طریق موضعی، روده ای یا از طریق تزریق درون رگی یا ماهیچه ای مورد بررسی قرار گرفته است. به طورکلی مکانیسم رهاسازی هم از طریق تعویض یون در محیط اصلی یا با انحلال در محیط اسیدی رخ می دهد. LDH، می تواند از میان غشاء مخاطی روده گذشته و وارد جریان خون شود. سپس هیبرید می تواند بدون مزاحمت برهمکنش های تدافعی الکتروستاتیکی که می تواند برای مولکول آنیونی تنها ایجاد شود، با عبور از غشاء سلولی با بار منفی، وارد سلول شود. درون سلول، LDH توسط لیزوزومها، تخریب شده و رهاسازی رخ می دهد (شکل۲). مواد تشکیل دهنده LDH در محیط اسیدی ناپایدارند و بنابراین برای مدت طولانی نمی توانند در معده دوام داشته باشند. ولی پوشش مناسب و رهاسازی آهسته دارو به درون روده کوچک می تواند موجب تحویل موثر به درون سلولها شود. در مسیر روده ای به علت اسیدی بودن سیال معده (2.1 =pH)، تخریب LDH حیاتی است و استفاده از پوششی برای دست یابی به رهایش کنترل شده در روده لازم است. ازسوی دیگر انحلال LDH ها در لیزوزوم با (7.4-5.0 pH ) مکانیسم رهاسازی در روش تزریق، برای تحویل درون سلولی DNA و داروهای ضدسرطان است. این مثالها بیان می کنند که تخریب LDH فاکتوری کلیدی در بهینه کردن عملکرد آن در سرعت رهاسازی و انحلال پذیری، به عنوان ابزار دارورسانی تلقی می شود.
3- دارورسانی کنترل شده با استفاده از LDH ها
افزودن LDH به محلولی آبی داروی هدف در دمای اتاق، منجر به قرارگیری دارو بین صفحات میزبان می شود. LDH ها خاصیت ضد اسیدی و ضد پپسینی داشته و قادرند برای پذیرش مولکولهای جدید به ابعادی بیش از20Å ، متورم شوند. محصولات ضداسیدی انحصاری مثل(TALCID[SUP]TM[/SUP] وALTACITE[SUP]TM[/SUP])حاویLDH، [Mg6Al2(OH)16]CO3 هستند. داروهای نام آشنای دیکلوفناک (Diclofenac(DIC))، ایبوبروفن، ناپروکسن، جم فیبروزیل، ۲- پروپیل پنتانوئیک اسید، ۴- بی فنیل استیک اسید و تولفنامیک اسید، به طور برگشت پذیر درون LDH لایه سازی شدند. تعدادی از عاملهای ضدالتهابی قلبی عروقی که کربوکسیلیک اسید یا مشتقات آن هستند نیز میتوانند به منظور رهاسازی کنترل شده، در LDH لایه سازی شوند. علاوه بر وجود پتانسیل اینگونه مواد در دارورسانی به بدن، با انتخاب یونهای فلزی در لایه های میزبان (LDH)، امکان کنترل مکان رهاسازی و پروفایل فارماکوسنتیک نیز وجود خواهد داشت. پایداری در pH نیز با انتخاب لایه های فلزی، که از برهمکنشهای مولکولی ممانعت می کنند، قابل کنترل است. میان لایه سازی کردن در هیدروتالسیت (hydrotalcite(HTlc) رهاسازی DIC را تغییر می دهد. ناحیه درون لایه ای این ماتریکس می تواند میکرو رگی در نظرگرفته شود که دارو در آن ذخیره شده و توسط مراحل حذف لایه ها در نتیجه یونهای موجود در روده کوچک، رها می شود. رهاسازی DIC به تراوش از میان ذره و نه به غلظت دارو، بستگی دارد. مطالعات آزمایشگاهی نشان می دهد که دارو با از بین رفتن لایه سازها، رها شده و با یونهای موجود در محیط تعویض می شود. در pH=5.7، رهایش دارو از HTIc-DIC آهسته تر از رهایش از مخلوط فیزیکی است و بعد از 9 ساعت کامل می شود. آنالیزهای سنتیکی نشان دهنده اهمیت نفوذ از ذرات در سرعت رهاسازی کنترل شده دارو است. درنتیجه میان لایه سازی معکوس تعدادی از عاملهای ضد التهابی قلبی عروقی در LDH ها، می تواند منجر به سیستم دارورسان قابل تنظیم جدید شود[1].
شکل3- شمایی از موقعیت های ممکن برای سالی سیلات و ناپاروکسین در فضای بین لایه ای Mg Al هیدروتالسیت
1-3- دارو درمانی سرطان با استفاده از LDHها
مشتقات فولیک اسید(فولیک اسید ومتوترکسات(methotrexate(MTX)، با روش تعویض یون با LDH هیبرید شدند. MTX در درمان سرطان های مختلف رایج است. از معایب آن نیمه عمر بسیار کوتاه در پلاسما است و لذا با تجویز دوزهای زیاد همراه است که منجر به ایجاد مقاومتهای دارویی و سمیت در سلولهای طبیعی در حال تکثیر می شود. میان لایه سازی MTX درونLDH، MTX را از تخریب در حین انتقال محافظت می کند. احتمالا LDH نفوذپذیری MTX از طریق سد سلولی را تحت تاثیر قرار می دهد. تفرق پرتو X و آنالیزهای طیف سنجی نشان دهنده قرارگیری مولکولها درون لایه داخلی هیدروکسیدی است. تست جذب سلولی از هیبرید MTX-LDH در فیبروبلاست (تاندون انسان) و سلول SaOS-2 (اوستئوسارکوما، انسان)، انجام شد. تکثیر اولیه سلول SaOS-2 نسبت به MTX تنها، به شدت توسط هیبرید MTX-LDH سرکوب می شود. بنابراین LDH به عنوان ماتریکس زیست سازگار تحویل دارو عمل می کند و بازده تحویل را به طور عمده افزایش می دهد. داروی دیگر کامپتوسین است.((Campothecin(CPT)، کامپتوتسین، یکی از بازدارنده های توپوایزومراز I (آنزیم درگیر در تکثیر DNA)، در معالجه برخی از انواع سرطانها، مورد بررسی قرار گرفت. CPT ایندول الکالئیدی پنج حلقه ای با حلقه ای انتهایی است که به سرعت در محیط اسیدی (pH< 5)، به لاکتون و در (pH< 8) به فرم کربوکسیلات تبدیل می شود. برای فعال شدن CPT می بایست فرم لاکتونی غالب شود. فرم فعال، تنها کمی در آب محلول است که منجر به پراکندگی ضعیف در محلولهای فیزیولوژی شده و مشکلاتی را در کارایی دوزهای تحویلی ایجاد می کند. بررسی ها شیوه های تحویلی جدیدی را برای داروهای غیریونی نامحلول نظیر CPT، شرح می دهند. دارو درون مایسل بارگیری شده و سپس درون فضای نانومتری LDH لایه سازی می شود. این کمپلکس ویژگیهای سمیتی مشابهی با داروی آزاد ایجاد می کند اما نانوهیبریدها در مدلهای دوزهای کنترل شده هستند و درنتیجه پراکندگی کمپلکس در آب، به خوبی انجام می شود. همچنین افزایش3 برابری انحلال پذیری درمقایسه با داروی آزاد ملاحظه می شود. با توجه به توانایی اتصال به بیومولکولهای هدف، سطح خارجی هیبرید و پتانسیل رهاسازی کنترل شده، این هیبریدها می توانند برای تحویل ویژه داروهای غیریونی با انحلال پذیری ضعیف، مورد استفاده قرار گیرند.
۳-۲- انتقال کاپتوپریل با LDH
کاپتوپریل ((captopril (Cpl)، بازدارنده آنزیم مبدل آنژیوتانسین است که برای پرفشاری خون استفاده می شود. این دارو به عنوان مدل انتخاب و درون Mg-Al-LDHs با موفقیت لایه سازی شد. شمایی از ساختار سوپرا مولکولیcpl- LDH در شکل4 (چپ)، نشان داده شده است [2].
شکل4- مدل ساختار سوپرمولکولی cpl- LDHs (چپ) پروفایل رهاسازی cpl از cpl-LDHs در محلول بافر در pH مختلف(راست)
ویژگی دارو با افزودن ترکیبات میان لایه ای به نمونه شبیه سازی شده مایع روده ای و روده ای – معده ای، در آزمایشگاه بررسی شد. شکل4 (راست)، پروفایل رهاسازی cpl-LDHs، را در محلولی با 7.45 و4.60 pH، نشان می دهد. رهاسازی دارو در4.60 pH، در ۱ دقیقه اول خیلی سریع است که احتمالا به دلیل انحلال جزئی لایه LDH در محلول اسیدی ضعیف است. در 7.45 pH، رهاسازی cpl-LDHs، آهسته است و بعد از گذشت 1، 10 و140 دقیقه درصد رهاسازی به ترتیب، 8.12%، 4.47 %، 4.92% خواهد بود. قابل ذکر است که رهایش انفجاری در آغاز تست، اتفاق نیافتاد. رهاسازی دارو از سیستم دارو- LDH هم می تواند با انحلال ذرات LDH و یا از طریق تراوش دارو از میان LDHکنترل شود. [۲]
3-3- انتقال فن بوفن با LDH
Fenbufen، دارویی غیراستروئیدی وضد التهابی است که برای کاهش علائم آرتیریت روماتیسمی و استئوآرتریت، تجویز می شود. استفاده از این دارو به دلیل وجود اثرات جانبی بر معده- روده و سیستم قلبی عروقی، محدود است. انتظار می رود که رهایش کنترل شده بتواند این اثرات ناخوشایند را کاهش دهد. حضور گروه کربوکسیلات، قرارگیری فن بوفن در LDH را آسان میکند. داروی میان لایه سازی شده در LDH پوشیده شده با پلیمر Eudragit، در شرایط آزمایشگاهی، رهاسازی آهسته دارد و تنها 67 % دارو بعد از 5ساعت در 7.4=pH، آزاد می شود[3].
4- سودمندهای مهم LDHs: اجتناب از اثرات جانبی دارو و بهبود پایداری ویتامینها
جاذبهای آلی پرتوUV (مورد استفاده در محصولات حفاظت از پرتوخورشید) با جذب پوستی در غلظتهای بالای مصرف، مشکلاتی را برای سلامتی ایجاد می کنند. این مشکل می تواند با لایه سازی جاذب پرتو UV در نانوفضاهای LDH، برطرف شود. داروهای ضد التهابی غیراستروئیدی مورد استفاده در معالجات روماتیسمی، اثرات جانبی مثل ایجاد زخم معده–اثنی عشرایجاد می کنند. لایه سازی اندومتاسین با LDHها آسیب های گوارشی را کاهش می دهد. ویتامینها(رتینوئیک اسید (ویتامینA)، آسکوربیک اسید (ویتامینC) و توکوفرول(ویتامینE)) که خیلی به نور، دما، اکسیژن و.. حساس اند، با لایه سازی شدن در LDH ها پایدار خواهند ماند.
5- بحث و نتیجه گیری
هیبریداسیون دارو یا بیومولکول با LDH موجب راندمان قابل توجهی در انتقال و پایداری آنها می شود. بنابراین هیبریدهای LDHمی توانند به عنوان ذخیره کننده و حامل مفیدی برای ژنها، داروها و سایرمولکولها باشند. LDH به بسیاری از بیماریها اجازه ردیابی، تشخیص و معالجه در کمترین روشهای تهاجمی را می دهد و بنابراین LDH می تواند امیدهای زیادی را ارتقاء سلامتی و زندگی طولانی مدت، ایجادکند. در این مقاله ضمن شناخت LDH، به میان لایه سازی دارو، ورود هیبرید دارو-LDH به بدن، حمل دارو و چند داروی حمل شده با LDH، پرداخته شد.
